Цитостатическая болезнь

Цитостатическая болезнь представляет собой полисиндромное заболевание, обусловленное воздействием на организм цитостатических факторов

Цитостатические факторы возникновения

"Цитостатические факторы" (причины возникновения болезни):

1) собственно цитостатические препараты, применяющиеся с целью лечения опухоли или с целью подавления иммуногенеза, действующие на различные фазы митотического, клеточного цикла, или на клетки, находящиеся в состоянии покоя; лекарственные препараты, не использующиеся как цитостатики, однако обладающие цитостатическим действием (амидопирин, аминазин, стрептомицин, левомицетин, сульфаниламиды, ПАСК, тубазид и др.);

2) все виды ионизирующего излучения.

Эти агенты обладают одним общим свойством - способностью вызывать повреждение клеток, ведущее к их гибели.

Перечисленные цитостатические факторы, оказывающие повреждающее действие в первую очередь на клетки крови, обусловливают остановку кроветворения с развитием аплазии костного мозга. В патологический процесс наряду с костным мозгом могут быть вовлечены все бурно пролиферирующие клетки, в особенности клетки слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, кожи и ее придатков. Самым тяжелым проявлением аплазии костного мозга является миелотоксическая форма аграиулоцитоза (снижение уровня лейкоцитов ниже 1,0 х 109/л, или уровня гранулоцитов ниже 0,75 х 109/л), являющегося основным гематологическим синдромом цитостатической болезни и обычным осложнением цитостатической терапии. Миелотоксические агранулоцитозы обусловлены подавлением клетки-предшественницы миелопоэза или полипотентной стволовой клетки. В развитии цитостатической болезни в целом решающая роль принадлежит величине повреждающего воздействия - дозе медикамента или ионизирующей радиации.

Клиника

Особенности клинической и гематологической картины определяются спецификой ее развития; высокой чувствительностью к повреждению стволовых, созревающих клеток мозга и, напротив, малой чувствительностью зрелых элементов. Внешние признаки болезни складываются из появления гранулоцитопении и тромбоцитопении. Чаще и сильнее угнетается гранул одинарный росток. Отсутствие гранулоцитов приводит к появлению септицемии с высокой температурой и профузными потами, картины интоксикации при отсутствии местных очагов воспаления. Поражение слизистой оболочки ротоглотки - наиболее постоянный признак миелотоксического агранулоцитоза, имеющий двоякое происхождение, - исчезновение гранулодитов делает возможной микробную инвазию, а подавление митозов эпителиальных клеток слизистой оболочки цитостатическими факторами нарушает ее целостность.

Одним из самых тяжелых и опасных проявлений цигостатической болезни являются некротическая энтеропатия, в развитии которой прямое повреждающее действие цитостатических факторов может иметь решающее значение. Клиническая картина ее в условиях агранулоцитоза имеет свои особенности - отмечается несовпадение клинических данных и анатомических нарушений. Проявления некротической энтеропатии при жизни часто очень скудны, иногда за несколько дней до летального исхода отмечаются неопределенные боли в животе, небольшое вздутие с присоединением затем либо кашицеобразного стула, поноса (обычно без крови), либо запора на фоне гипертермии. Перистальтика сохранена, симптомы раздражения брюшины выражены слабо или отсутствуют. В большинстве случаев отсутствуют симптомы непроходимости или перитонита. Клинические проявления некротической энтеропатии при этом соответствуют симптомокомплексу умеренного энтероколита.

Объективно начальными признаками некротической энтеропатиям является плеск, урчание, а также болезненность при пальпации в илеоцекальной области, язык обложен, суховат. В случаях же клинически выраженных проявлений отмечаются интенсивные, схваткообразные боли, чаще в илеоцекальной области, сопровождающиеся напряжением брюшной стенки и симптомами раздражения брюшины. Нарастающие признаки раздражения брюшины, исчезновение перистальтики кишечника, наличие выпота в брюшной полости, резко выраженная сухость языка свидетельствуют о перитоните и являются показанием для лапаротомии. Внезапная резкая боль в животе с развитием коллапса при наличии раздражения брюшины у таких больных характерна для прободения язвы кишечника, Однако перитонеальному синдрому, как правило, предшествуют общие симптомы, обусловленные септицемией (гипертермия, интоксикация) и неопределенные симптомы поражения кишечника. Нередко агранулоцитоз, тромбоцитопения и некротическая энтеропатия или язвенный стоматит оказываются не совпадающими по времени (энтерит или стоматит могут предшествовать развитию агранулоцитоза), в других случаях совпадают с ними. Продолжительность некротической энтеропатии в условиях современной терапии не превышает 1-1,5 недель.

Частым симптомом цитостатической болезни является эпиляция (выпадение волос), наличие которой служит важным признаком цитостатического происхождения других симптомов болезни.

Опасным проявлением цитостатической болезни является паренхиматозный гепатит, возникающий обычно при применении пуринетола, циклофосфана, метатрексата, рубомицина. Клиническими особенностями цитотоксического гепатита является начало без продромы - желтуха на фоне стабильного самочувствия, умеренная гепатомегалия, невысокая прямая билирубинемия, гипертранеаминаземия. Последняя служит важным показателем течения гепатита, особенно в периоде выздоровления, когда желтухи нет.

Геморрагический синдром - экхимозы, кровоточивость десен, носовые, желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в мозг - выявляются уже на фоне глубоких изменений в периферической крови и резкого уменьшения клеточности костного мозга. Однако всех этих проявлений кровоточивости может и не быть. Выраженный геморрагический синдром - не частое проявление цитостатической болезни даже при глубокой тромбоцитопении.

Характерно уменьшение числа лейкоцитов и, как правило, тромбоцитов и ретикулоцитов, нередко отмечается анемия. Лейкопения с уменьшением всех клеток белого ряда - гранулоцитов, моноцитов и лимфоцитов может достигать очень низких цифр - 100 и менее клеток в 1 мкл. То же самое касается и тромбоцитов, число которых может снижаться до нескольких тысяч в 1 мкл.

В костном мозге на высоте цитостатической болезни почти полностью исчезают как гранулоцитарные элементы, так и эритронормобласты, мегакариоциты. Резко уменьшена клеточность костного мозга, в котором сохраняются лишь лимфоидные, ретикулярные и плазматические клетки.

Наиболее частыми осложнениями являются инфекционные - сепсис (стафилококковый или чаще вызываемый грамотрицательной флорой), пневмонии, медиастинит, которые не являются симптомами цитостатической болезни, но при отсутствии лечения представляют его прямое следствие и определяют исход. Отсутствие лейкоцитов (главным образом гранулоцитов) обусловливает особенности течения инфекционных осложнений. Пневмония протекает на фоне скудной симптоматики, физикальных, а нередко и рентгенологических данных - сухой кашель, локальный участок бронхиального дыхания, крепитация, или сухие хрипы в том же месте. Рентгенологически пневмония часто не обнаруживается. Выражены лишь высокая лихорадка, интоксикация, одышка.

Абсцессы на коже наполняются прозрачной серозной жидкостью. Нередким осложнением миелотоксического агранулоцитоза является высокая постоянная лихорадка без каких-либо признаков инфекционного процесса. Подобный феномен связывают с наличием в организме пирогена.

Продолжительность миелотоксического агранулоцитоза обычно не превышает 1,5-2 недель. Однако при левомицетиновом агранулоцитозе, резких передозировках истинных цитостатиков, большой дозе тотального облучения (600-800 рад) агранулоцитозы могут продолжаться и больший срок. При выходе из агранулоцитоза и активизации кроветворения в костном мозге появляются большое количество промиелоцитов и единичные нормобласты, в периферической крови - миелоциты, метамиелоциты, моноциты, плазматические клетки. Увеличивается число тромбоцитов и ретикулоцитов. Миелотоксический агранулоцитоз спонтанно не рецидивирует.

В условиях асептики, массивной и своевременной антибиотической терапии прогноз цитостатической болезни в большинстве случаев благоприятный. Резко ухудшают прогноз миелотоксического агранулоцитоза некротическая энтеропатия и тяжелые септические осложнения. Повторные курсы цитостатической терапии проводят к более глубокому и тяжело протекающему угнетению кроветворения, чем первый курс.

Помимо миелотоксического агранулоцитоза, лежащего в основе цитостатической болезни, следует указать на принципиально иной, так называемый иммунный агранулоцитоз, требующий дифференциации с миелотоксической его формой и частично сходной терапии. В отличие от миелотоксического иммунный агранулоцитоз обусловлен не остановкой продукции нейтрофилов, а их разрушением в периферической крови и костном мозге (иногда вплоть до клеток-предшественников нейтрофилов) вследствие образования антилейкоцитарных (гранулоцитарных) антител. Чаще всего подобные антитела образуются под влиянием некоторых медикаментов, являющихся гаптенами, с развитием агглютинации лейкоцитов. Возникновение иммунного апранулоцитоза мало зависит от дозы медикамента, более важную роль в его развитии играет необычная чувствительность организма. Среди лекарств особое место принадлежит амидопирину (около 80 % случаев), далее следует указать на левомицетин, сульфаниламиды, бутадион, фенацетин и другие препараты.

Антилейкоцитарные аутоантитела могут появляться при коллагенозах (системной красной волчанке, ревматоидном полиартрите). Известны иммунные, рецидивирующие, эссенциальные агранулоцитозы с невыясненными причинными факторами.

При иммунном агранулоцитозе, в отличие от миелотоксического, лейкопения носит умеренный характер (1,0-2,0 * 109/л), хотя гранулоциты уже в это время снижаются резко, вплоть до нуля. Тромбоцитопения и геморрагический синдром при иммунном агранулоцитозе отсутствуют, количество ретикулоцитов нормально. В костном мозге - уменьшение клеточных элементов за счет гранулоцитарного ростка; трепанат достаточно клеточный.

Выход из иммунного агранулоцитоза характеризуется появлением в периферической крови миелоцитов, метамиелоцитов, чему нередко предшествует моноцитоз. Прогноз медикаментозного, иммунного агранулоцитоза при своевременной отмене препарата гаптена, гормональной, кортикостероидной и антибиотической терапии, при содержании таких больных в асептических условиях стал более благоприятным. Летальность в настоящее время составляет 10-20 %, ранее она достигала 80 %. Длительность иммунного агранулоцитоза может возрастать в связи с повторным приемом медикамента - гаптена и обусловленной им продолжающейся циркуляцией антител к гранулоцитам.

Иммунный агранулоцитоз встречается все же значительно реже, по сравнению с его миелотоксической формой.

Лечение

Важнейшим условием лечения является устранение причинного фактора - цитостатического препарата, ионизирующего излучения, медикамента - гаптена, спровоцировавшего иммунный конфликт. В случае развития цитостатической болезни или при первичном, лейкемическом угнетении гемопоэза больных помещают в палаты-изоляторы, где создают асептические условия и организуют систему интенсивной терапии. Преимущество условий стерильности несомненно, о чем свидетельствует снижение частоты инфекционных осложнений в 10 раз по сравнению с больными, находящимися в обычных больничных условиях. Необходима ультрафиолетовая стерилизация воздуха. В период агранулоцитоза, а также глубокой тромбоцитопении подкожные и внутримышечные инъекции отменяют, все препараты вводят внутривенно. При развитии инфекционных осложнений производят посевы отделяемого из очшга инфекции, крови и мочи и начинают терапию комбинацией антибиотиков широкого спектра. До выявления возбудителя инфекции проводят эмпирическую, антибиотическую терапию по различным схемам в суточных дозах: пенициллин 20 млн ЕД стрептомицин 1 г; цепорин 3-4 г гентатамицин 160-240 мг.

После результатов посева вводят комбинацию антибиотиков, уже специфичную для обнаружения флоры. При стафилококковом сепсисе используют эффективно цепорин, линкомицин или пенициллин в максимальных дозах. Антибиотики вводят внутривенно 2-3 раза в сутки.

При некротических изменениях, изъязвлениях в глотке, слизистой оболочке рта необходима ежедневная санирующая обработка. При некротической энтеропатии у больного с глубокой гранулоцитопенией лечебные мероприятия должны быть направлены на устранение или уменьшение степени и продолжительности гранулоцитолении, исключение повреждения слизистой оболочки цитостатиками, механическими факторами и подавление эндогенной флоры. Диета должна быть щадящей (противоязвенной). Другой способ щажения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта - перевод больных на парентеральное питание ("аминопептид" как источник аминокислот; 40%-ный раствор глюкозы для обеспечения энергетической потребности).

С целью профилактики и лечения некротической энтеропатии и эндогенной септицемии используется знтеральная стерилизация микробной и грибковой кишечной флоры с помощью неабсорбируемых антибиотиков (неомицин 3 г, ванкомицин 1,5 г в сутки), а также нистатина до 10-20 млн в сутки.

В комплекс мероприятий по борьбе с основными проявлениями цитостатической болезни (агранулоцитозом и тромбоцитопеническим геморрагическим синдромом) входят трансфузии компонентов крови - лейкоцитной и тромбоцитной масс, получаемых от одного донора. Трансфузия лейкоцитной массы дает возможность выиграть время для проведения достаточной для подавления лейкемического процесса цитостатической терапии, а также избежать осложнений в период до восстановления собственной продукции гранулоцитов.

Перечисленные мероприятия необходимы при лечении как миелотоксического, так и иммунного агранулоцитоза.

В лечении иммунного агранулоцитоза решающая роль принадлежит глюкокортикоидным гормонами (преднизолон в дозе 60-90 мг в сутки внутрь, при тяжелом поражении слизистых оболочек преднизолон вводят парентерально). Курс лечения - 7-10 дней или до ликвидации агранулоцитоза. В связи с тем, что антилейкоцитарные антитела агглютинируют в донорские лейкоциты, заместительная терапия трансфузиями лейкоцитной массы показана только при длительном агранулоцитозе.

При миелотоксическом агранулоцитозе стероидные гормоны не показаны.

При прободении язвы кишечника с развитием перитонита показано срочное оперативное вмешательство.

Профилактика

При иммунном агранулоцитозе необходимо исключение приема препаратов, явившихся причиной агранулоцитоза. При миелотоксическом агранулоцитозе важнейшим условием является строгий гематологический контроль в период лечения цитостатическими препаратами. Подсчет лейкоцитов не реже 2-3 раз в неделю, снижение дозы препаратов вдвое при числе лейкоцитов менее 3,0 * 109/л и их отмена при уровне лейкоцитов ниже 1,0 * 10 3/л. Возобновляют терапию при уровне лейкоцитов 3,0 * 109/л и более. Диарея, стоматит, возникшие на фоне лечения цитостатиками, требуют их отмены.

Лекарственная терапия