Приобретенные гемолитические анемии

Причинами гемолиза эритроцитов при приобретенных гемолитических анемиях могут быть разнообразные факторы, приводящие к повреждению структуры мембраны эритроцитов. Среди всех причин приобретенных гемолитических анемий наиболее частой является воздействие антиэритроцитарных антител, приводящее к развитию иммунных гемолитических анемий. Иммунные гемолитические анемии делят на две группы: изоиммунные и аутоиммунные.

↑ Аутоиммунные гемолитические анемии

Аутоиммунные гемолитические анемии возникают в результате образования антител к собственным эритроцитам при изменении их антигенных свойств под влиянием лекарственных препаратов, вирусов, бактерий, ионизирующей радиации, термических ожогов. Возможно образование аутоантител также к неизмененным эритроцитам при нарушениях в иммунокомпетентной системе, при срыве иммунологической толерантности. Причем аутоантитела могут образовываться как к эритроцитам периферической крови, так и к клеткам эритроцитарного ростка (эритрокариоцитам) костного мозга.

Антиэритроцитарные антитела принадлежат главным образом к иммуноглобулинам класса G и М и редко к IgA. По своим серологическим свойствам они делятся на неполные тепловые агглютинины, тепловые гемолизины, холодовые агглютинины и двухфазные гемолизины. Каждая группа антител обусловливает развитие определенного клинического синдрома.

Тепловые аутоантитела проявляют свое действие при температуре тела. Эффекты жолодовых аутоантител выявляются при переохлаждении организма. Характерной особенностью больных с аутоиммунной гемолитической анемией, вызываемой холодовыми аутоантителами, является плохая переносимость холода - у них мерзнут пальцы рук, уши, нос. При длительном пребывании на холоде возможно развитие острого гемолитического криза.

Под влиянием аутоантител могут происходить внутрисосудистый гемолиз или внутрисосудистая агглютинация эритроцитов с последующим их разрушением макрофагами в селезенке, печени, костном мозге.

Различают идиопатические аутоиммунные гемолитические анемии, которые развиваются без видимых причин, и симптоматические, при которых аутоиммунный гемолиз происходит на фоне какого-либо заболевания. К болезням, которым свойственно осложняться аутоиммунными гемолитическими анемиями, относятся хронический лимфолейкоз, миеломная болезнь, лимфосаркома, системная красная волчанка, гепатиты, злокачественные опухоли различной локализации, иммунодефицитные состояния.

↑ Клиника

По сравнению с наследственным микросфероцитозом приобретенная аутоагрессивная форма гемолитической анемии протекает тяжелее. Возникновение заболевания не связано с возрастом. Желтуха едва выражена ("пациенты более больны, чем желты"). Селезенка увеличена, плотна, болезненная, нередко с явлениями периспленита. Отмечается непрямая билирубинемия, при внутрисосудистом компоненте гемолиза - гемоглобинемия, гемоглобинурия, гемосидеринурия.

Картина периферической крови характеризуется нормохромной анемией, значительно более выраженной, чем при врожденной форме, анизоцитозом, ретикулоцитозом, небольшим сфероцитозом. Отмечаются лейкопения и тромбоцитопения, иногда с развитием симптомокомплекса Верльгофа. Осмотическая стойкость эритроцитов в одних случаях снижена за счет сфероцитов (минимальная), в других случаях она нормальна. Часто повышена максимальная стойкость вследствие ретикулоцитоза. Обнаруживается эритронормобластическая реакция костного мозга особенно в периоды гемолитических кризов. Болезнь характеризуется длительным течением и склонностью к гемолитическим кризам под влиянием различных факторов.

Помимо уточнения общих симптомов гемолиза (гипербилирубинемия с непрямой реакцией по Ван ден Бергу, ретикулоцитоз), необходимо установление иммунной природы заболевания с выявлением в крови антиэритроцитарных антител. Этому в значительной степени способствует постановка реакции Кумбса (прямой и непрямой). В крови больных аутоиммунными гемолитическими анемиями содержатся антитела, фиксированные на эритроцитах или находящиеся свободно в плазме. В первом случае при взаимодействии антиглобулиновой (после иммунизации кролика) сыворотки с эритроцитами больного человека, на которых фиксированы антитела, произойдет агглютинация этих эритроцитов (положительная прямая реакция Кумбса). Отрицательная прямая реакция Кумбса еще не исключает иммунной природы заболевания, поскольку, как уже было сказано, аутоантитела могут находиться свободно в плазме. Поэтому для их выявления плазму больного человека инкубируют с эритроцитами донора, результатом чего является фиксация антител на эритроцитах. Последующий контакт этих нагруженных антителами эритроцитов с антиглобулиновой сывороткой дает эффект агглютинации (непрямая положительная реакция Кумбса).

В связи с этим необходимо указать на вторичные симптоматические иммуногемолитические анемии, развивающиеся при лимфолейкозе, лимфогранулематозе, и т. д. Явления гемолиза могут превалировать в клинической картине, прикрывая часто основное заболевание. Реакция Кумбса при подобных иммуногемолитических анемиях также бывает положительной. Детальный клинический анализ в данном случае должен быть решающим фактором в уточнении истинного заболевания.

Прогноз при аутоиммунных гемолитических анемиях зависит от формы болезни. При идиопатической аутоиммунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами у большинства больных удается получить ремиссию при применении преднизолона, однако выздоровление и полная ремиссия наблюдаются не более чем у 10 % больных. После спленэктомии в полной ремиссии остаются 3 % больных. При холодовой форме аутоиммунной гемолитической анемии получить ремиссию удается очень редко, но прогноз для жизни неплохой. Трудоспособность большинства больных восстанавливается, но у ряда больных все методы лечения дают лишь временное улучшение. Прогноз при симптоматических формах болезни определяется заболеванием, вызвавшим аутоиммунную гемолитическую анемию.

↑ Лечение

Кортикостероидные гормоны являются основным и наиболее эффективным лечебным средством. Обладая иммунодепрессивными свойствами, они тормозят синтез антител и их продукцию лимфоцитами, а также препятствуют реакции антиген - антитело. Доза гормональных препаратов определяется остротой развития процесса, степенью его тяжести, особенностями клинического течения. При гемолитических кризах средними дозами преднизолона или преднизона являются 60-80 мг в сутки, с увеличением их при необходимости до 100 мг и более (из расчета 1,5-2 мг/кг массы) или эквивалентные дозы других глюкокортикоидов. При улучшении состояния дозу преднизолона снижают медленно во избежание развития "синдрома отмены", приводящего к обострению заболевания. Поддерживающая доза составляет 10 мг/сутки. Лечение проводится на протяжении 2-3 месяцев, до исчезновения всех признаков гемолиза и отрицательной пробы Кумбса.

У некоторых больных положительный эффект оказывают иммунодепрессанты (6-меркаптопурин, хлорбутин) и препараты аминохинолинового ряда (делагил, плаквинил). При рецидивирующих формах заболевания и отсутствии эффекта от стероидной терапии необходимо удаление селезенки - основного продуцента аутоантител и места разрушения эритроцитов. Гемотерапия используется лишь по жизненным показаниям (сопорозное состояние больного, критически быстрое снижение уровня гемоглобина); целесообразны трансфузии эритроцитной массы (специально подобранной для больного по непрямому тесту Кумбса).

↑ Изоиммунные (аллоиммунные) гемолитические анемии

Изоиммунными называют гемолитические анемии, которые возникают при воздействии антиэритроцитарных антител или эритроцитов, содержащих антигены, против которых в организме имеются антитела, и проникающие в организм извне. Эта форма анемий наблюдается при переливании крови, не совместимой по групповой или резус-принадлежности, при несовместимости матери и плода по резус-фактору или по эритроцитарным антигенам системы АВО.

Иммунологический конфликт между матерью и плодом из-за несовместимости по резус-фактору приводит к развитию гемолитической болезни новорожденных (эритробластоз плода). Появляющиеся в течение беременности в сыворотке матери резус-антитела переходят через плаценту в кровь ребенка и вызывают агглютинацию его эритроцитов с последующим их разрушением. Особенно опасны в этом отношении повторные беременности, когда в организме матери уже есть антитела после предшествовавших беременностей.

↑ Клиника

Характеризуется выраженной желтухой за счет внутрисосудистого гемолиза эритроцитов, увеличением печени и селезенки, геморрагиями на коже, анемией, эритробластозом (до 30-50 % и более), нейтрофильным лейкоцитозом периферической крови, значительным повышением уровня непрямого билирубина в сыворотке, темным цветом мочи и уробилинурией.

Легкая форма с умеренной анемией и без выраженной желтухи купируется самостоятельно. При появлении массивного отека всех тканей и полостей прогноз неблагоприятный. Наиболее частая форма с выраженной анемией и желтухой также очень тяжелая, но в значительной степени поддающаяся лечению современными методами. Анемия обычно возникает не сразу после рождения, и чаще уровень гемоглобина не понижается до критически низких цифр. Однако даже при умеренной анемии новорожденному угрожает серьезная опасность, обусловленная токсическим влиянием непрямого билирубина на подкорковые ядра мозга ("ядерная желтуха"), надпочечники с развитием судорог, мышечной гипертонии и отека легких. Развитие гемолитической анемии новорожденных возможно не только в связи с резус-, но и с групповой (АВО) несовместимостью крови матери и плода. Эта форма встречается редко и отличается более легким течением.

Ранняя диагностика исключительно важна, ибо несвоевременное распознавание гемолитической болезни зачастую является причиной летальности новорожденных. Возможность ее появления должна быть установлена еще до рождения ребенка путем тщательного исследования групповой и резус-принадлежности крови матери.

Дифференциальная диагностика гемолитической болезни новорожденного проводится с другими видами анемий у новорожденных, прежде всего с неонатальной анемией вследствие кровопотери от различных причин, в том числе при проникновении крови от плода матери или межблизнецовой трансфузии. В этом случае увеличения селезенки и повышения уровня билирубина не наблюдается, а в крови матери обнаруживается большое количество фетального Hb. Гемолитическую болезнь приходится дифференцировать с гемолитической анемией, связанной с дефицитом активности Г-6-ФД. Отрицательная прямая проба Кумбса, отсутствие у матери антител против эритроцитарных антигенов ребенка и определение активности фермента Г-6-ФД позволяют поставить правильный диагноз.

↑ Лечение и профилактика

Основным методом спасения новорожденных с гемолитической болезнью и предупреждения психоневрологических последствий токсического влияния непрямого билирубина (эпилепсии, олигофрении) служит обменное переливание свежей резус-отрицательной (женской) цитратной крови, которое проводят в первые часы жизни ребенка порциями по 10-20 мл. Метод обменной трансфузии дает возможность заменить кровь новорожденных на 75-80 % донорской кровью, освободить организм от материнских резус-антител и купировать гемолиз. Рекомендуется обильное введение раствора глюкозы с аскорбиновой кислотой, а также люминала (0,02), который активирует глюкоронирование непрямого билирубина и снижает тем самым гипербилирубинемию. С целью профилактики эритробластоза плода следует избегать переливания резус-отрицательным женщинам, даже в раннем детстве, резус-положительной крови. Во всех случаях беременные с резус-отрицательной кровью должны находиться под особым наблюдением и помещаться в родильные дома, имеющие все условия для быстрой диагностики и терапии гемолитической анемии новорожденных. В настоящее время с профилактической целью широко применяется введение в родах резус-отрицательным женщинам резус-антител, относящихся к классу изоиммунных. Они значительно уменьшают иммунизацию женщины эритроцитами резус-положительного ребенка. Учитывая, что у 1/4 женщин выявляются антитела уже на 28-34 неделе беременности, профилактику резус-несовместимости следует проводить на 28-й неделе беременности и через полгода после родов. Эффективность такой профилактики, по данным некоторых авторов, приближается к 99 %.

↑ Гемолитические анемии, связанные с воздействием гемолитических веществ

Эту группу составляют анемии, при которых происходит разрушение нормальных неизмененных эритроцитов под непосредственным воздействием гемолитических ядов. Таковыми могут быть химические вещества (фенилгидразин, бензол, уксус и др.), бактериальные токсины (гемолитического стрептококка, возбудителей газовой анаэробной инфекции и др.), яды змей, насекомых. Такие паразиты, как малярийный плазмодий, бартонела, оказывают прямое разрушающее действие на эритроциты.

↑ Клиническая картина

Характерно острое начало с ознобом, нарастающей общей слабостью, одышкой, болями в пояснице ("почечный" гемолиз). Вскоре развиваются желтуха, анемия, появляются гемоглобинурия, гемосидеринурия, непрямая гипербилирубинемия, уробилинурия. Моча темная (черная) за счет уробилина и гемосидерина. Кал также интенсивно окрашен (плейохромия). По прекращении действия гемолизирующего фактора желтуха и анемия постепенно проходят.

↑ Лечение

Немедленное прекращение контакта с токсическим (химическим) агентом, введение антидотов, дезинтоксикационная терапия. При инфекции или паразитарной инвазии (малярии) необходимо лечение основного заболевания

↑ Механическая (микроангиопатическая) гемолитическая анемия

В основе данной формы анемии лежит механическое разрушение эритроцитов при прохождении их через поврежденные кровеносные сосуды, сосуды с частичной закупоркой тромбом или при контакте с протезами после пластических операций на сердце и сосудах. Механическая травматизация эритроцитов описана при ДВС-синдроме, злокачественной артериальной гипертонии, ангиосаркомах, гемолитикоуремическом синдроме, у больных после протезирования клапанов сердца, сосудов при облитерирующем эндартериите. Редкой формой механической гемолитической анемии является маршевая гемоглобинурия, при которой наблюдается травмирование эритроцитов в капиллярах стоп при длительной ходьбе. Гематологическим признаком этого вида патологии является появление в большом количестве фрагментированных эритроцитов и оторванных частичек эритроцитов, называемых шизоцитами.

↑ Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафава-Микели)

Сравнительно редкая форма приобретенной гемолитической анемии, при которой в результате соматической мутации появляется клон клеток-предшественниц миелопоэза, имеющих аномальные мембранные глицерофосфоинозитолсвязывающие белки, необходимые для инактивации активированных компонентов системы комплемента. В результате эритроциты (и в меньшей степени лейкоциты и тромбоциты) приобретают повышенную чувствительность к воздействию комплемента. Они легко разрушаются активированным комплементом. Активация комплемента происходит в основном альтернативным путем и провоцируется ацидозом и гиперкапнией, выраженность которых нарастает во время сна, поэтому гемолиз у больных происходит ночью. Гемолитическая анемия у больных сопровождается лейкопенией и тромбоцитопенией.

В настоящее время пароксизмальная ночная гемоглобинурия относится к группе миелодиспластических нарушений, в связи с чем у этих больных высок риск трансформации заболевания в лейкоз или апластическую анемию.

Острая форма, напоминая инфекционное заболевание, характеризуется внезапным началом, с ознобом, высокой температурой, появлением иктеричности склер, иногда кожи. Отмечаются схваткообразные боли в животе, особенно в области обоих подреберьев; печень и селезенка умеренно увеличены. Наблюдаются различной степени гипохромная анемия, ретикулоцитоз, умеренный нейтрофильный лейкоцитоз, непрямая билирубинемия, гемоглобинурия, протеинурия, уробилинурия, резкое повышение содержания стеркобилина в кале.

Для хронической формы более характерны слабость, субфебрилитет, повышение температуры в период кризов, а также все другие черты острой формы; гемоглобинурия непостоянна.

Решающим для диагностики является серологическое исследование с выявлением достаточно высокого титра холодовых антител, а также разрешающего фактора - охлаждения. Дифференцировать необходимо с инфекционными, простудными заболеваниями, имеющими сходную клиническую картину с холодовой гемоглобинурией.

↑ Лечение

В основном симптоматическое: покой, спазмолитические средства (папаверин, атропин) подкожно, капельные внутривенные введения сернокислой магнезии, полиглюкина, аскорбиновой кислоты; для профилактики тромбозов - фенилин, никотиновая кислота. Санация инфекционных очагов в организме (антибиотики), в случае анурии - гемодиализ. Преднизолон при этой форме гемолитической анемии менее эффективен; применяют комплексен - пеницилламин, разрушающий крупномолекулярные блоки. Прогноз благоприятен, после приступа гемоглобинурии и снижения титра холодовых антител наступает выздоровление.

↑ Эритремия

Эритремия - это миелопролиферативное заболевание (хронический лейкоз) с поражением на уровне клетки-предшественницы миелопозза и появлением клона малигнизированных клеток, способных к неограниченной пролиферации, но при этом не утративших способность к дифференцировке. Для эритремии характерно вовлечение в процесс гиперплазии всех тpex ростков костного мозга: миелоидного, мегакариоцитарного и особенно эритроидного, поэтому наиболее существенно увеличивается продукция эритроцитов.
В периферической крови при эритремии наблюдаются увеличение количества эритроцитов до 7-12 * 1012/л, повышение содержания гемоглобина в пределах 180-200 г/л. Из-за отставания синтеза гемоглобина от процесса клеточной дифференцировки эритрокариотщтов цветовой показатель ниже нормы. Показатель гематокрита увеличивается до 60-80 в л. Характерны также нейтрофильный лейкоцитоз с ядерным сдвигом влево до миелоцитов, эозинофилия, моноцитоз, ретикулоцитоз, тромбоцитемия до 600-800 * 1012/л.
На поздних стадиях болезни (примерно через 10 лет после начала заболевания) у 5-15 % больных развивается так называемый постэритремический миелофиброз, характеризующийся обширным фиброзом костного мозга, появлением очагов экстрамедуллярного кроветворения, панцитопенией. В 20-25 % случаев постэритремический миелофиброз трансформируется в острый эритромиелоз.
Развитие наследственных абсолютных эритроцитозов связано с наличием генетически детерминированных аномальных гемоглобинов с повышенным сродством к кислороду, или эритроцитов с дефицитом 2,3-дифосфоглицерата, основного регулятора сродства гемоглобина к кислороду. При наличии таких эритроцитов уменьшается отдача кислорода тканям. Развивается тканевая гипоксия, стимулируется продукция эритропоэтина, под влиянием которого усиливается размножение и созревание эритроидных клеток.
Наиболее частой причиной вторичных абсолютных эритроцитозов является длительная гипоксия, стимулирующая избыточную секрецию эритропоэтина. Такие гипоксические состояния развиваются у больных с хроническими заболеваниями легких, врожденными пороками сердца (тетрада Фало), при декомпенсации сердечной недостаточности различного генеза. Высокий уровень продукции эритропоэтина наблюдается у больных с заболеванием почек (гидронефроз, поликистоз, рак), а также после трансплантации почек, при эритропоэтинпродупирующих опухолях печени, матки и других тканей. Повышенное содержание эритропоэтина может выявляться при эндокринной патологии - тиреотоксикозе, феохромоцитоме, синдроме Иценко - Кушинга, у женщин, получавших андрогены.

Изменения в организме при выраженных формах вторичных абсолютных эритроцитозов обусловлены в основном полицитемической гинерволемией, повышением вязкости кропи и гематокрита. У больных отмечаются покраснение кожных покровов, особенно лица. На коже и на слизистой оболочке полости рта обнаруживаются расширенные сосуды, телеангиоэктазии. Изменяется цвет слизистой оболочки полости рта. Она становится темно-красной или синюшно-красной. Характерны резкий цианоз мягкого неба и бледная окраска слизистой оболочки твердого неба (симптом Купермана). Почти у половины больных отмечаются кожный зуд, парестезии слизистой оболочки полости рта, которые связывают с обменными нарушениями и с раздражением рецепторов капилляров протекающей кровью. Наблюдается повышенная кровоточивость десен. Десны со временем становятся набухшими, гилерплазированными, набухают также межзубные сосочки. Пародоит медленно погибает, зубы расшатываются и со временем выпадают. Часты глосситы, которые приводят к атрофии сосочков языка.
Кроме того, у больных отмечаются повышение артериального давления, усиление нагрузки на сердце, микроциркуляторные расстройства, склонность к тромбообразованию.
Со стороны периферической крови при вторичных абсолютных зритроцитозах отмечается увеличение количества эритроцитов до 9 * 1012 /л и гемоглобина до 280 г/л. Гематокрит резко повышен. Цветовой показатель слегка снижен или на нижней границе нормы. Число лейкоцитов и тромбоцитов в большинстве случаев нормально или даже снижено.
Относительный эритроцитоз характеризуется увеличением содержания эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови без активации их продукции.
Причинами развития относительных эритроцитозов являются сгущение крови вследствие обезвоживания организма (неукротимая рвота, диарея, плазмопотеря при ожоговой болезни и т. д.), или поступление в циркулирующую кровь эритроцитов из депо (при стресс-реакциях, гаперкатехоламинемиях).