Отдельные формы наследственных анемий

Гемолитическая анемия с дефектом пируваткиназы

Основным источником энергии в эритроцитах является гликолиз. Поэтому снижение активности гликолитического фермента пируваткиназы тормозит этот процесс и снижает выработку АТФ. Дефицит энергии приводит к нарушению работы мембранных насосов, изменению ионного состава эритроцитов, укорочению продолжительности их жизни. Разрушение эритроцитов осуществляется главным образом внутриклеточно макрофагами селезенки и печени.

Дефицит пируваткиназы обнаруживается практически только у детей, у которых выраженный гемолиз обнаруживается с самого рождения.

Гемоглобинопатии - это состояния, вызванные мутацией генов, контролирующих синтез цепей глобина. Обычно эта патология встречается в странах с жарким климатом, эндемичных по малярии (страны Африки, Средиземноморья, Индии, Пакистана), реже в Средней Азии, на Кавказе.

В настоящее время описано более 200 аномальных типов гемоглобина, ведущих к гемоглобинопатиям. Правда, не все аномальные гемоглобины приводят к патологическим явлениям. Некоторые приводят к патологии, степень которой может быть различной - от небольших клинических проявлений, возникающих только при определенных условиях, до тяжелой, смертельной патологии при гомозиготном наследовании мутантного гена.

Различают две группы наследственных гемоглобинопатии. Одна группа обусловлена наследственным дефектом первичной структуры цепей глобина, когда одна аминокислота в белковой цепи гемоглобина замещается другой. Вторая группа обусловлена наследственным дефектом синтеза некоторых полипептидных цепей глобина и заменой их другими.

Наследственные гемоглобинопатии относятся к числу наиболее распространенных в человеческой популяции теистических аномалий. Среди известных форм гемоглобинопатии наибольшее значение в клинической практике имеют серповидно-клеточная анемия (гемоглобиноз S) и талассемия.

Серповидно-клеточная анемия (гемоглобиноз S):

Нормальный гемоглобин взрослого человека состоит из HbА (96 %), НbА2 (2,5 %) и HbF (1,5 %). Серповидно-клеточная анемия - вид гемоглобинопатии, при котором появляется аномальная форма гемоглобина - НbS (от англ. sikle - "серп").

Гемоглобин S образуется в результате точечной мутации в структурном гене, приводящей к замещению глутаминовой кислоты, стоящей в 6-м положении (J-цепи, валином). Такая замена уменьшает растворимость гемоглобина. Отличительной особенностью HbS является то, что растворимость его восстановленной формы примерно в 100 раз ниже нормального НbA, и он приобретает способность к полимеризации и выпадению в осадок в виде кристаллов. Эритроциты с высокой концентрацией HbS при падении парциального давления кислорода в окружающей среде, при циркуляции в зоне гипоксии, ацидоза деформируются, приобретают форму серпа, повреждаются выпавшими острыми кристаллами.

Наследование аномального гена может быть гетерозиготным и гомозиготным. При гетерозиготном наследовании патологический гемоглобин S составляет обычно 20-45 % всего гемоглобина клетки, а остальное количество приходится на нормальный гемоглобин А, поэтому у таких людей обычно развивается легкая форма заболевания, у 8-10 % даже клинически не проявляющаяся. В случаях гомозиготного наследования в эритроцитах содержится 80-100 % гемоглобина S, поэтому тяжелая анемия возникает у гомозиготных по HbS детей.

Изменение формы эритроцитов снижает их деформируемость, что затрудняет прохождение эритроцитов по микрососудам и способствует замедлению кровотока, развитию стаза в сосудах микроциркуляторного русла. В результате возникает ишемическое повреждение различных тканей. Ишемическому повреждению тканей способствует закупорка сосудов продуктами гемолиза измененных эритроцитов. Средняя продолжительность жизни эритроцитов у больных, гомозиготных по HbS, составляет 17 дней.

Клиника

Заболевание проявляется с детства, характеризуется частыми гемолитическими кризами и хронической анемией. Жалоб на одышку, головокружение, быструю утомляемость, боли в правом подреберье, нередки боли в суставах и костях при поколачивании. При осмотре отмечается легкая иктеричность или бледность кожных покровов и склер. Наблюдаются увеличение печени и селезенки, лихорадка, часто тромбозы с инфарктами внутренних органов, особенно в селезенке и почках. Часто гематурия может быть настолько тяжелой, что становится ведущим клиническим симптомом. В желчных путях в результате избытка билирубина образуются камни. При тромбозах мелких сосудов серповидными эритроцитами на коже и слизистых возникают геморрагические высыпания, трофические язвы. Тромбозы в сосудах брюшной полости проявляются абдоминальным болевым синдромом. Сосудистые тромбозы влекут за собой изменения в трубчатых костях и черепе: истончение коркового слоя, расширение диплоического пространства и радиальной исчерченности (симптом "ежика" или "волосатого черепа"). В периферической крови - тяжелая анемия нормо- или гипохромного типа, ретикулоцитоз (до 5-20 %), нормобластоз, мишеневидность эритроцитов. Серповидность эритроцитов в окрашенных мазках выявляется редко, она выявляется пробой на гипоксию, поскольку обусловливается этим состоянием. Поэтому для обнаружения подобного явления искусственно создают венозный застой с гипоксией путем перетяжки пальца на 5 мин. При добавлении к капле крови после наложения жгута на палец восстановителя - метабисульфита натрия также образуются серповидно-клеточные эритроциты. При электрофорезе гемоглобина выявляется дополнительная полоса.

Лечение только симптоматическое. При гемолитических кризах и значительной анемии показаны трансфузии эритроцитной массы, отмытых эритроцитов, препарат "Эревит", при тромбозах - антикоагулянты, при инфекциях - антибиотики, гамма-глобулин. Для сдерживания образования серповидных эритроцитов используют препараты мочевины, присколин, сульфат магния и препараты фенотиазинового ряда. Спленэктомия возможна в случаях гиперспленизма. Прогноз неблагоприятен, больные погибают в детском возрасте вследствие тяжелых кризов.

Профилактика гемолитических кризов у больных и носителей аномалии должна состоять в предупреждении и купировании гипоксии и ацидоза при некрозе, тяжелых родах, подъеме на высоту, спуске на глубину.

Помимо серповидно-клеточной анемии, известны еще формы гемоглобинопатии, содержащие другие аномальные типы гемоглобина. Из этих аномалий наиболее часто встречается гемоглобинопатия С. В гемоглобине С глутаминовая кислота в 6-м положении -цепи замещена лизином, вследствие чего гемоглобин также кристаллизуется, но при этом эритроциты приобретают не серповидную, а мишеневидную форму. Клинические проявления выявляются только при гомозиготном носительстве.

Талассемии (средиземноморская анемия):

Талассемии - группа гемолитических анемий, в основе которых лежит угнетение синтеза одной из нормальных цепей глобина. Существуют четыре полипептидные цепи, участвующие в образовании молекулы глобина, обозначаемые буквами греческого алфавита, - альфа (), бета (), гамма () и дельта. Основной гемоглобин взрослого человека НbА состоит из двух  -цепей и двух  -цепей; НbА2 - из двух  -цепей и двух  -цепей. В состав HbF входят две  и  -цепи. Таким образом, все типы гемоглобина состоят из двух  -цепей и двух цепей другого типа. Такое сочетание цепей в составе молекулы глобина позволяет гемоглобину сохранять свою высокую растворимость. Нарушение синтеза той или иной цепи глобина приводит к преципитации гемоглобина в эритроците, повреждению клетки и ее преждевременной элиминации элементами ретикулогистиоцитарной системы.

Возможно полное или частичное угнетение синтеза любой из цепей глобина, но наиболее часто встречается патология  - и особенно  -цепи, в связи с чем различают два основных типа талассемий: альфа- и бета- формы.

Альфа-талассемия

Спектр клинических проявлений заболевания весьма широк: от бессимптомного носительства мутантного гена до патологии, не совместимой с жизнью. В синтезе  -цепи глобина принимают участие четыре гена. Клиническая картина  -талассемии зависит от количества дефектных генов, ответственных за синтез  -цепи, и степени нарушения синтеза последней. Адекватное количество  -цепей способно образовываться до тех пор. пока не поражаются 3 или 4  -глобиновых гена. В случаях полного угнетения синтеза  -цепи не образуются гемоглобины А, А2 и F. Свободный  -глобин принимает участие в формировании патологического гемоглобина Барса с очень высоким сродством к кислороду. Этот гемоглобин не отдает кислород в ткани плода, из-за чего возникает тканевая асфиксия, и, как правило, внутриутробная смерть.

При мутации трех  -глобиновых генов образуется гемоглобин Н, состоящий из четырех бета-цепей. Эритроциты, содержащие гемоглобин Н, имеют меньшую продолжительность жизни и легко разрушаются в селезенке. Развивается умеренная микроцитарная анемия вследствие гемолиза эритроцитов.

Дисфункция одного или двух из четырех  -глобиновых гена либо клинически бессимптомна, либо вызывает незначительную микроцитарную гемолитическую анемию.

Бета-талассемия

Патологические изменения при  -талассемиях обусловлены нарушением синтеза  -цепи глобина и выпадением в осадок избыточно образующейся  -цепи.

По тяжести клинической картины  -талассемии делят на большую, малую и минимальную. Большая талассемия (болезнь Кули) встречается у гомозиготов и характеризуется резким снижением синтеза НЪА при значительном компенсаторном увеличении HbF и HbA2, форм гемоглобинов с более высокой кислородсвязывающей способностью по сравнению с НЬА. Неэффективный эритропоэз из-за избыточного синтеза  -цепи, снижение кислородной емкости крови ведут к развитию тканевой гипоксии, интенсивной эритроидной гиперплазии и значительному расширению объема зон кроветворения, в том числе на все черепные кости.

Клиника

При гомозиготной большой  -талассемии болезнь проявляется уже к концу первого года жизни и приводит к физическому и психическому инфантилизму. Отмечаются сплено- и гепатомегалия, истощение. Развиваются костные изменения, связанные с усилением активности и гиперплазией костного мозга, - "башенный" череп, макроцефалия, широко расставленные узкие глазные щели (монголоидность).

Отмечаются выраженная анемия гипохромного типа, микроцитоз с наличием значительного числа мишеневидных эритроцитов, ретикулоцитов, нормобластоз. Осмотическая стойкость эритроцитов - минимальная не изменена, максимальная резко повышена. В костном мозге - выраженная эритронормобластическая реакция с преобладанием базофильных форм. Несмотря на гипохромию эритроцитов, содержание железа в плазме повышено при почти полном отсутствии латентного трансферрина, увеличено содержание протопорфирина в эритроцитах. Течение и прогноз при гомозиготной  -талассемии находятся в связи с инфекционными осложнениями и обусловлен гемосидерозом внутренних органов (миокарда, печени, поджелудочной железы).

При малой гетерозиготной форме талассемии клинические проявления болезни значительно легче, однако морфологическая картина крови более разнообразна. Преобладают гипохромные микроциты, встречаются мишеневидные и базофильно-зернистые эритроциты. Повышена осмотическая стойкость эритроцитов. В ряде случаев клинико-гематологическая картина напоминает железодефицитную анемию. В этой связи исключение гетерозиготной талассемии необходимо в случаях гипохромных анемий, рефрактерных к железотерапии. Сидеремия, положительный дисфераловый тест, наличие гипохромных микроцитарных и мишеневидных эритроцитов, повышение их осмотической стойкости, спленомегалия, увеличение малых фракций гемоглобина свидетельствуют в пользу талассемии.

Минимальная форма талассемии клинически не выявляется. Из гематологических показателей отмечается наличие только мишеневидных эритроцитов с повышенным содержанием в них HbF. Поэтому эту форму гемоглобинопатии рассматривают как латентную или как аномалию эритроцитов, а не заболевание.

Малая, или минимальная, форма талассемии наблюдается чаще у детей гетерозигот с наследованием болезни только от одного из родителей.

Лечение

Рекомендуются витамин В12 и фолиевая кислота из-за возможного дефицита этих факторов кроветворения вследствие усиленного эритропоэза. Показаны гемотрансфузии - ударные курсы отмытых эритроцитов и одновременно введение дисферала для борьбы с гемосидерозом.

Препараты железа абсолютно противопоказаны. Назначение глюкокортикоидных гормонов нецелесообразно вследствие сниженной иммунологической реактивности при талассемии. При явлениях гиперспленизма рекомендуется спленэктомия.