Современные режимы химиотерапии туберкулеза легких, вызванного лекарственно-чувствительными и лекарственно-резистентными микобактериями
Химиотерапия заняла основное место в лечении больных туберкулезом. В России и мире накоплен большой опыт применения противотуберкулезных препаратов, который позволил разработать основные принципы комбинированной химиотерапии больных туберкулезом.
В отечественной фтизиатрии на протяжении всего более чем 50-летнего периода применения противотуберкулезных препаратов осуществлялся клинический подход к оценке эффективности химиотерапии, где всегда ставилась основная задача - добиться не только прекращения бактериовыделения, но и полной ликвидации клинических проявлений болезни, стойкого заживления туберкулезных изменений в пораженном органе, а также максимального восстановления нарушенных функций организма. Это подчеркивается в Концепции национальной российской программы борьбы с туберкулезом, где комбинированная этиотропная химиотерапия является основным компонентом лечения туберкулеза, когда применяются одновременно в течение достаточно длительного времени несколько противотуберкулезных препаратов.
Терапевтический эффект химиотерапии обусловлен антибактериальным действием противотуберкулезных препаратов и направлен на подавление размножения микобактерий туберкулеза (бактериостатический эффект) или их уничтожения (бактерицидный эффект) в организме больного. Только при подавлении размножения микобактерий туберкулеза или их уничтожении возможен запуск адаптационных механизмов, направленных на активацию репаративных процессов и создание в организме больного условий для полного клинического излечения.
Клиническая эффективность противотуберкулезных препаратов определяется многими факторами, среди которых главными являются:
1) массивность самой микобактериальной популяции;
2) чувствительность или резистентность находящихся в ней микобактерий к применяемым препаратам;
3) способность отдельных особей к быстрому размножению;
4) уровень создаваемой бактериостатической концентрации;
5) степень проникновения препаратов в участки поражения и активности в них;
6) способность препаратов действовать на вне- и внутриклеточные (фагоцитированные) микробы;
7) переносимость больными лекарств.
Основные противотуберкулезные препараты: изониазид (H), рифампицин (R), пиразинамид (Z), этамбутол (E) и стрептомицин (S) являются высокоэффективными в отношении микобактерий, чувствительных ко всем противотуберкулезным препаратам. Следует отметить, что только в России имеются альтернативные изониазиду препараты, такие как феназид, фтивазид и метазид, которые вызывают меньше побочных эффектов.
Намного сложнее стоит вопрос о проведении этиотропного лечения у больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких, когда наиболее важным и определяющим клиническим эффектом химиотерапии является частота и характер лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.
По существующей классификации ВОЗ микобактерии туберкулеза могут быть:
1) монорезистентными к одному противотуберкулезному препарату;
2) полирезистентными к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина;
3) множественно резистентными, как минимум, к сочетанию изониазида и рифампицина.
Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с множественной лекарственной резистентностью микобактерий туберкулеза.
Основной фактор риска развития лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза - это неэффективное предыдущее лечение, особенно прерванное и незаконченное. В этом плане основная задача в предупреждении развития лекарственной резистентности микобактерий - это правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом с применением современных научно обоснованных и доказательных режимов химиотерапии.
При лечении лекарственно-устойчивого туберкулеза легких используются резервные противотуберкулезные препараты: канамицин (K), амикацин (A), капреомицин (Cap), циклосерин (Cs), этионамид (Et), протионамид (Pt), фторхинолоны (Fq), парааминосалициловая кислота - ПАСК (PAS) и рифабутин (Rfb).
С точки зрения эффективности химиотерапии необходимо представлять, что в очаге активного специфического воспаления могут быть 4 популяции микобактерий туберкулеза, различные по локализации (вне- или внутриклеточно расположенные), лекарственной резистентности и активности метаболизма. Метаболическая активность велика у внеклеточно расположенных микобактерий в стенке каверны или казеозных массах, меньше у внутриклеточных (в макрофагах) и очень низка у персистирующих бактерий.
При прогрессирующем и остро прогрессирующем туберкулезе (инфильтративном, милиарном, диссеминированном, фиброзно-кавернозном и казеозной пневмонии) имеет место интенсивное размножение микобактерий в организме больного, их выход в ткани пораженного органа, распространение гематогенным, лимфогенным и бронхогенным путями, в результате чего появляются участки воспаления, развивается казеозный некроз. Большинство микобактерий в этот период находится внеклеточно, а та часть микобактериальной популяции, которая оказалась фагоцитированной макрофагами, вследствие интенсивного разрушения фагоцитов вновь оказывается расположенной внеклеточно. Следовательно, внутриклеточная локализация микобактерий на этом этапе является сравнительно кратковременным периодом в процессе жизнедеятельности размножающейся микобактериальной популяции.
В плане проведения эффективной химиотерапии важное клиническое значение имеет лекарственная резистентность микобактерий туберкулеза. В большой и активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество диких мутантов, резистентных к противотуберкулезным препаратам в соотношении 1 мутант резистентный к изониазиду или стрептомицину на миллион, 1 - к рифампицину на 100 млн и 1 - к этамбутолу на 100 тыс. чувствительных микобактерий туберкулеза (МБТ). С учетом того что в каверне диаметром 2 см находится 100 млн МБТ, там имеются мутанты ко всем противотуберкулезным препаратам.
При проведении правильной и адекватной химиотерапии эти мутанты практического значения не имеют. Но в результате неправильного лечения, когда назначаются неадекватные режимы химиотерапии и сочетания противотуберкулезных препаратов, неоптимальные дозы при расчете в мг на 1 кг массы тела больного и разделения суточной дозы лекарств на 2-3 приема, изменяется соотношение между количеством резистентных и устойчивых микобактерий. В этих условиях происходит размножение главным образом лекарственно-резистентных микробов - эта часть бактериальной популяции увеличивается.
По мере затихания туберкулезного воспаления при химиотерапии величина микобактериальной популяции уменьшается вследствие разрушения микобактерий. В клинических условиях эта динамика популяции проявляется в уменьшении количества выделяемых больным микобактерий туберкулеза в мокроте, а затем и прекращении бактериовыделения.
В условиях продолжающейся химиотерапии, ведущей к уменьшению микобактериальной популяции и подавлению размножения микобактерий туберкулеза, в организме больного сохраняется часть микобактерий, которые находятся в состоянии персистирования. Персистирующие микобактерии нередко выявляются только при микроскопическом исследовании, так как при посеве на питательные среды они не дают роста. Такие микобактерии называют спящими или дремлющими, иногда - убитыми. В качестве одного из вариантов персистирования микобактерий возможна их трансформация в L-формы, ультрамелкие и фильтрующиеся формы. На этом этапе, когда интенсивное размножение микобактериальной популяции сменяется состоянием персистирования оставшейся ее части, микобактерии нередко находятся главным образом внутриклеточно (внутри фагоцитов).
Изониазид, рифампицин, этионамид, этамбутол, циклосерин и фторхинолоны обладают более или менее одинаковой активностью в отношении внутри- и внеклеточно расположенных микобактерий туберкулеза. Аминогликозиды и капреомицин обладают значительно меньшей бактериостатической активностью на внутриклеточно расположенные микобактерии. Пиразинамид при относительно небольшой бактериостатической активности усиливает действие изониазида, рифампицина, этамбутола и других препаратов, очень хорошо проникает внутрь клеток и обладает выраженной активностью в кислой среде казеоза.
Одновременное назначение нескольких противотуберкулезных препаратов (не менее 4) позволяет завершить курс лечения до появления лекарственной резистентности микобактерий или же преодолеть начальную резистентность их к одному и двум препаратам.
Не менее важной задачей, чем выбор режима химиотерапии, является обеспечение регулярного приема больными назначенной дозы химиотерапии в течение всего периода лечения. Методы, обеспечивающие индивидуальный контроль регулярности приема противотуберкулезных препаратов, тесно связаны с организационными формами лечения в стационарных, санаторных и амбулаторных условиях, когда больной должен принимать назначенные лекарства только в присутствии медицинского персонала. Данный подход в лечении больных туберкулезом является приоритетным для отечественной фтизиатрии и используется в нашей стране с момента появления противотуберкулезных препаратов.
Режим антибактериального лечения туберкулеза, т. е. выбор оптимальной комбинации противотуберкулезных препаратов, их доз, путей введения (внутрь, внутривенно, внутримышечно, ингаляционно и т. д.), продолжительность и ритм применения (однократно или интермиттирующим методом), определяются с учетом:
1) эпидемиологической опасности (заразности) больного при обнаружении микобактерий туберкулеза в мокроте методом микроскопии и посева на питательные среды;
2) характера заболевания (впервые выявленный случай, рецидив, хроническое течение);
3) распространенности и тяжести специфического процесса;
4) лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.


Раздел: Новости
Принимая во внимание необходимость химиотерапии для всех больных, нуждающихся в лечении, и различную методику для разных категорий разных групп больных, общее признание получило разделение больных
Фазы лечения туберкулеза В связи с различным состоянием микобактериальной популяции на разных этапах болезни научно обоснованным является деление химиотерапии туберкулеза на 2 фазы лечения. 1.
Общие принципы лечения туберкулеза Современное лечение туберкулеза любой локализации базируется как на общих принципах организации, так и на частных принципах построения собственно антибактериальной
В комплексе медикаментозной терапии туберкулеза основное место занимают химиотерапевтические средства биологического (антибиотики) и синтетического происхождения.
Требования, предъявляемые к химиотерапевтическим средствам Одним из крупнейших достижений медицины второй половины XX века является широкое использование химиотерапии. Химиотерапия - это лечение