Опухоли, вызванные бензидином и его солями, а также альфа-нафтиламином

Бензидин — твердое кристаллическое вещество, хорошо растворяется в спирте, эфире. Получается восстановлением нитробензола. Применяется в производстве азокрасителей.

Альфа-нафтиламин — серные пластинки, плохо растворяющиеся в воде, хорошо — в спирте, эфире. Получается путем восстановления нитронафталина. Применяется в производстве азокрасителей, в текстильной промышленности, в фотографии и как ускоритель вулканизации каучука.

b-нафтиламин получается из b-нафтола. Применяется в производстве азокрасителей. Исходным продуктом для получения b-нафтиламина является b-нафтол, который в свою очередь представляет производное нафталина. Канцерогенность b-нафтиламина твердо установлена во всех странах, где имеется производство этого соединения, занимающего первое место в мире по количеству вызванных им опухолей мочевого пузыря. В результате исследований, проведенных И.С. Темкиным, из 157 больных с установленным профессиональным раком мочевого пузыря 53 имели контакт с b-нафтиламином.

Дифениламин — бесцветные кристаллы, плохо растворяющиеся в воде, хорошо — в спирте, эфире и бензоле. Применяется в производстве анилиновых красителей и пластических масс.

Патогенез

При контакте с b- и a-нафтиламином, бензидином, дианизидином у рабочих анилинокрасочной промышленности могут наблюдаться различные по характеру и клиническому течению профессиональные заболевания мочевого пузыря (папиллома, рак).

Механизм развития профессиональных опухолей мочевого пузыря при контакте с ним остается до настоящего времени недостаточно изученным. Большинство авторов на основании клинических наблюдений и экспериментальных исследований склоняются к урогенной теории, согласно которой аминосоединения ароматического ряда сами по себе не обладают канцерогенными свойствами — последние характерны для промежуточных или конечных продуктов их метаболизма. При применении 2-амино-1-нафтола, который является конечным продуктом бенафтиламина, в мочевом пузыре были обнаружены карциномы. Преимущественная же локализация опухоли в мочевом пузыре объясняется весьма высокой концентрацией этих веществ в моче по сравнению с кровью, а также более длительным и тесным контактом их со слизистой оболочкой мочевого пузыря. Концентрация токсических продуктов в моче примерно в 200 раз выше, чем в плазме крови. Локализация опухолевого процесса в почках, почечных лоханках, мочеточниках и мочеиспускательном канале встречается относительно редко. Во всех странах, где получила развитие анилинокрасочная промышленность и имел место контакт рабочих с перечисленными веществами, зарегистрированы десятки и сотни случаев опухолей мочевого пузыря. И.С. Темкин анализировал заболеваемость опухолями мочевого пузыря за 25 лет (с 1936 по 1960 гг.): было выявлено 206 больных с профессиональными новообразованиями мочевого пузыря.

Данные канцерогенные аминоазосоединения ароматического ряда попадают в организм различными путями: через кожу, органы дыхания и пищеварительный тракт. Наибольшее количество канцерогена поступает через кожу и органы дыхания. Попавшее в организм тем или иным путем канцерогенное аминоазосоединение далее поступает в кровь и выделяется с мочой. То, что данные вещества накапливаются в мочевом пузыре, оседая в эпителиальных клетках, было доказано многочисленными исследованиями, в том числе на животных. В результате этих же исследований были выявлены факты, указывающие на то, что такие аминосоединения, как b-нафтиламин и бензидин, не обладают непосредственным канцерогенным действием, а непосредственно канцерогенное действие оказывают продукты их превращения. Для b-нафтиламина таковым является 2-амино-1-нафтол, для бензидина — дигидрооксибензидин.

До конца не известны причины возникновения опухолей именно мочевого пузыря. Гипотезы, существующие на настоящее время, объясняют это явление органотропностью канцерогенных химических соединений к тому или иному органу. Теория И.С. Темкина заключается в предположении о связи канцерогенного эффекта с химическими свойствами этих веществ. Считается, что если вещество непосредственно обладает канцерогенными свойствами, то они проявляются в месте непосредственного контакта с соответствующей тканью (кожей, органами дыхания и т.д.). Промежуточные продукты превращения канцерогенных веществ могут вызывать опухоли уже во внутренних органах, а конечные продукты превращения канцерогенных веществ при их выделении через почки — опухоли мочевыводящих путей.

Существуют 2 мнения по поводу путей воздействия канцерогенных аминосоединений на ткани мочевого пузыря. Одни авторы считают, что опухоли мочевого пузыря возникают от действия выделяемого почками и содержащегося в моче канцерогена на эпителий слизистой оболочки пузыря, т.е. опухоли возникают урогенным путем. По мнению других авторов, возникновение опухолей осуществляется гематогенным путем, т.е. от воздействия содержащихся в крови канцерогенов с размножением эпителиальных клеток базального слоя, сначала приподнимающих слизистую оболочку в виде сосочков, а затем образующих типичную папиллому.

Патоморфология

По статистике опухоли мочевого пузыря чаще возникают у мужчин. Это также связано с тем, что на вредных производствах работают чаще мужчины. К тому же в 95 % случаев опухоли мочевого пузыря имеют эпителиальное происхождение. Папиллома является начальной стадией процесса озлокачествления. Эту опухоль всегда надо считать потенциально злокачественной.

По морфологическим признакам эпителиальные опухоли мочевого пузыря классифицируют следующим образом:

1) типичные папиллярные фиброэпителиомы;

2) атипичные папиллярные фиброэпителиомы;

3) папиллярный рак;

4) солидный рак.

Типичные папиллярные фиброэпителиомы — новообразования на тонкой ножке, нежные, волокнистые, разветвленные. Слизистая оболочка вокруг ножки опухоли без патологических изменений. Важным признаком опухолей этой группы является то, что эпителиальные разрастания строго ограничены слизистой оболочкой.

Для микроскопической картины атипичной папиллярной фиб-роэпителиомы характерно то, что эти образования чаще появляются множественно, имеют более широкую и плотную ножку. Величина их может быть различной, характер роста — более быстрый. Иногда вокруг опухоли могут быть незначительная зона воспалительных явлений, полипозные разрастания или легкая отечность. Также для опухолей этой группы нехарактерно проникновение в подслизистый или мышечный слои и образование гематогенных отдаленных метастазов. Но, несмотря на все перечисленные выше признаки, об озлокачествлении этой опухоли будет свидетельствовать ее деструктивный рост.

Более редки неэпителиальные доброкачественные опухоли мочевого пузыря: фибромиомы, фибромиксомы, гемангиомы, рабдомиомы, лейомиомы, невромы, и особенно редко встречаются нейрофиброз, хондрома, остеома.

Фиброма и фибромиома имеют шарообразную форму и небольшие размеры. Фибромиксома — шаровидная опухоль на ножке мягкой консистенции. Гемангиомы проявляются интермитирующими сильными кровотечениями, эта форма превалирует в молодом возрасте. Лейомиомы, рабдомиомы могут достигать больших размеров, располагаются в толще мочевого пузыря, изъязвляются и дают сильные кровотечения. Нейрофиброматоз мочевого пузыря встречается либо в изолированной форме, либо в сочетании с аналогичными кожными и нервными проявлениями (болезнь Реклингаузена).

Рак мочевого пузыря по морфологической структуре подразделяется на папиллярный и солидный.

Папиллярный рак — наболее часто встречающаяся злокачественная опухоль. Характеризуется разрастанием коротких и толстых ворсин, склонных к изъязвлению и некрозу, а также деструктивным ростом.

Солидный, или первично инфильтрирующий, рак отличается эндофитным ростом, проявляется быстрым ростом вглубь стенки и изъязвлением. Этот процесс сопровождается воспалительными явлениями (гнойным расплавлением опухоли, буллезным отеком в ее окружности). Опухоль не прорастает в просвет мочеточника, а сдавливает его извне, что приводит к дилатации мочеточника и лоханки. В процессе своего роста и развития распространение рака мочевого пузыря возможно на соседние ткани и органы, в частности на клетчатку малого таза, прямую кишку, предстательную железу, влагалище и кожу.

Чрезвычайно редко обнаруживается распространение процесса на уретру. Раковая опухоль, расположенная у вершины мочевого пузыря, может прорастать в брюшную полость и давать обсеменение брюшины. Что касается метастазирования рака мочевого пузыря, то чаще всего первыми поражаются регионарные (подвздошные) и вышележащие лимфатические узлы.

В дальнейшем при прорастании опухоли в просвет кровеносных сосудов возможно метастазирование в отдаленные органы, хотя такие метастазы редки.

По распространенности процесса рак мочевого пузыря подразделяется по стадиям.

Стадия 1 — опухоль, не выходящая за пределы слизистой оболочки мочевого пузыря.

Стадия 2 — инфильтрирующая внутренний мышечный слой опухоль.

Стадия 3 — опухоль, прорастающая в слои стенки мочевого пузыря с наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах.

Стадия 4 — прорастающая в соседние органы опухоль, метастазирование в отдаленные органы и ткани.

Классификация рака мочевого пузыря по системе TNM

T — первичная опухоль:

1) Tis — преинвазивный (внутриэпителиальный) рак;

2) T0 — первичная опухоль не определяется;

3) T1 — опухоль инфильтрирует подэпителиальную соединительную ткань, не распространяясь на мышечную;

4) T2 — опухоль инфильтрирует поверхностный мышечный слой;

5) T3 — опухоль инфильтрирует глубокий мышечный слой;

6) T4 — опухоль неподвижна или прорастает соседние органы;

N — регионарные лимфатические узлы:

1) N0 — нет изменений региональных лимфатических узлов при лимфографии;

2) N1 — имеются изменения регионарных лимфатических узлов при лимфографии;

M — отдаленные метастазы:

1) M0 — нет признаков отдаленных метастазов;

2) M1 — имеются отдаленные метастазы, включая поражение лимфатических узлов над бифуркацией общих подвздошных артерий, например парааортальных.

Клиническая картина

Больные раком мочевого пузыря прежде всего предъявляют жалобы на нарушение мочеотделения (дизурию) и гематурию (наличие эритроцитов в моче). Гематурия прежде всего макроскопическая, реже микроскопическая и связана с периодичностью кровотечений, она может отсутствовать длительное время или носить постоянный характер. От массивности кровотечения зависит цвет мочи (от едва заметного розового окрашивания до насыщенного алого цвета). В связи с нарушением оттока мочи возможно развитие инфекции и воспалительного процесса в верхних мочевых путях и мочевом пузыре. Больных беспокоит болезненное, учащенное, с императивными позывами мочеиспускание, характерное для инфильтрирующего роста опухоли. Образованию пузырно-влагалищных или пузырно-прямокишечных свищей способствует прорастание опухоли в расположенные рядом ткани. Инфильтрирующий рост опухоли может вызвать сдавление устья мочеточника, сопровождающееся болью в области почки, повышением температуры, развитием гидронефроза и пиелонефрита. Тяжелые состояния отмечаются у больных с длительно протекающим процессом, при сдавлении обоих мочеточников, что объясняется почечной недостаточностью с уремическим синдромом.

При наличии вышеуказанных симптомов необходимо определить состояние слизистой оболочки пузыря в окружности опухоли, глубину прорастания опухоли в пузырную стенку, состояние верхних мочевых путей, наличие или отсутствие метастазов. Для этого требуется достаточно длительное исследование всех органов и не только мочевой системы, но и сердечно-сосудистой, дыхательной и нервной систем. Именно на основании полученных данных решают вопрос об операбельности больного, о выборе метода оперативного вмешательства и о соответствующей предоперационной подготовке.

Диагностика

Первым методом определения величины и консистенции опухоли является бимануальное ощупывание области мочевого пузыря под наркозом или спинномозговой анестезией. Достоверным признаком рака мочевого пузыря является выявление в осадке мочи опухолевых клеток или их комплексов. Однако отрицательные результаты исследования не гарантируют отсутствия опухоли. Хорошие результаты получаются при проведении цистоскопии, которая дает представление о локализации, размерах, количестве и общем виде опухолей, состоянии слизистой оболочки вокруг опухоли и устьев мочеточников. Возможно проведение эндовезикальной биопсии, но существенным недостатком этого метода является доступность исследованию лишь поверхностных слоев опухоли, что не всегда достаточно для определения малигнизации опухоли, так как этот процесс начинается в глубоких слоях опухоли. Информативными являются рентгенологическое обследование и цистография мочевого пузыря и верхних мочевых путей. Существует метод полицистографии, дающий возможность судить об эластичности и подвижности стенок мочевого пузыря. Прорастание опухоли в стенку приводит к ригидности пораженного участка. Осадочная цистография, помимо данных о величине и количестве опухолей мочевого пузыря, их расположении, состоянии их ножки, дает возможность оценить количество ворсин, на которые оседает бариевая взвесь. Проведение экскреторной урографии позволяет определить наличие или отсутствие папиллярной опухоли лоханки и мочеточника, функциональную способность почек, динамику опорожнения и морфологические изменения почечных лоханок, мочеточников и мочевого пузыря. На поздних рентгеновских снимках на нисходящей цистограмме может быть виден дефект наполнения, обусловленный опухолью мочевого пузыря. Если имеет место сдавление опухолевым инфильтратом интрамурального или юкставезикулярного отдела мочеточника, экскреторная урография выявляет задержку эвакуации контрастной жидкости из чашечно-лоханочной системы и мочеточника. Такие исследования, как тазовая флебография и тазовая артериография, в свою очередь выявляют признаки инвазии опухолью мочевого пузыря околопузырной клетчатки (одностороннее заполнение тазовых вен, избыточное развитие мелкой венозной сети, смещение сосудистых коллекторов в латеральную сторону, деформацию париетальных вен таза, полуинвазивные дефекты наполнения в них). Артериография также обеспечивает получение изображения артерий опухоли или опухолевого инфильтрата. Метод лимфографии дает возможность обнаружить метастазы в регионарных узлах, недоступных пальпации, когда имеется множественность поражения лимфатических узлов в поздних стадиях рака мочевого пузыря.

Следует отметить, что все вышеописанные методы исследования малоинформативны в начальных стадиях опухолевого процесса, ввиду того, что выявляемые ими признаки единичного метастатического поражения лимфатических узлов невозможно по рентгенологическим данным дифференцировать с фиброзносклеротическими и липоматозными изменениями.

Лечение

Методы лечения таких больных подразделяются на оперативные и консервативные.

Оперативный метод может проводиться эндоскопическим доступом или хирургически. Консервативные методы включают в себя лучевую и медикаментозную терапию. Такой метод, как трансуретральная электрокоагуляция, показан при опухолях, расположенных в области треугольника Льето, шейки или на боковых стенках вблизи шейки мочевого пузыря. К тому же его применение целесообразно в 1-й стадии или когда оперативное вмешательство является рискованным из-за тяжести состояния больного.

Наиболее доступными для резекции опухолями считаются опухоли, расположенные на передней или переднебоковых стенках, не захватывающие и не инфильтрирующие устья мочеточников, шейку мочевого пузыря. При опухолях, расположенных на боковых стенках и захватывающих зону одного или обоих мочеточников, резекция мочевого пузыря дополняется пересадкой мочеточника в новое место мочевого пузыря (уретроцистоанастомоз). Если опухоль располагается на верхушке мочевого пузыря, резекцию выполняют с удалением покрывающей верхушку брюшины и урахуса. Операция по удалению всего мочевого пузыря (цистэктомия) показана при опухоли больших размеров, поражении шейки мочевого пузыря. Данная операция сложна в выполнении и возможна при условии отведения мочи из почек (пересадка мочеточников в кишечник, на кожу, пиело- или нефростомия). Наиболее предпочтительным из вышеперечисленных методов является пересадка мочеточников в кишечник, дающая больному возможность произвольного мочеиспускания. Но такая операция может быть выполнена только при относительно удовлетворительном состоянии больного, сохраненном тонусе верхних мочевых путей, предотвращающем кишечно-почечные рефлюксы. При нарушении тонуса мочеточников пересадка может быть осуществлена в сегмент сигмовидной или тонкой кишки (операция Бриккера—Блохина). Больным же преклонного возраста, при нарушении тонуса мочевых путей или в поздних стадиях заболевания выполняется операция по выведению мочеточников на кожу, пиело- или нефростомия. Такие операции являются паллиативными и применяются с целью облегчения состояния больного, избавления его от боли и дизурии. Паллиативное вмешательство может потребоваться также для спасения жизни больного при профузном кровотечении из распадающейся опухоли мочевого пузыря. Если же имеет место полная задержка мочи на почве опухолевой инфильтрации шейки мочевого пузыря или вследствие тампонады сгустками крови, показана экстренная цистостомия или билатеральная пиело- или уретрокутанеостомия. При невозможности остановить кровотечение из распадающейся опухоли консервативными методами производят перевязку подчревных артерий. Возможны тяжелые состояния, связанные со стойким нарушением оттока мочи из верхних мочевых путей (в результате сдавления опухолью мочеточников) с азотемией, уросепсисом, гнойным пиелонефритом, в таких ситуациях показана пиело- или нефростомия или уротерокутанеостомия.

Все этапы вышеописанных операций выполняются с соблюдением принципов абластики и антибластики.

Абластика — комплекс мероприятий, направленных на предупреждение попадания злокачественных клеток в рану и их диссеминации по сосудам. Это достигается бережным обращением с пораженным органом, обкладыванием его салфетками при выполнении травматичных этапов операции, периодической сменой инструментов и перчаток, предварительной перевязкой кровеносных сосудов, использованием электрохирургических и других инструментов.

Антибластика — комплекс мероприятий, направленных на уничтожение и удаление попавших в операционное поле опухолевых клеток, например раствором фурацилина путем струйного смыва, растворами с коагулянтным и оксидантным воздействием селективной направленности (спиртом, 3%-ным раствором перекиси и др.) или облучением оперативного поля.

Консервативный метод. Как самостоятельный метод лучевую терапию при опухолях мочевого пузыря применяют редко, главным образом при иноперабельных опухолях с паллиативной целью. Чаще ее используют в комбинации с оперативным лечением. Из способов облучения наиболее эффективной при опухолях мочевого пузыря является телегамматерапия. Малоэффективно и применение химиотерапии как самостоятельного метода лечения, однако в комплексе с оперативным и лучевым лечением она может улучшить их результаты. Применяются следующие химиопрепараты: циклофосфан, хризомалин и другие, а также инстиляции в мочевой пузырь препаратов ТиоТЭФ и дибунола.