Лекарственные эмбриофетопатии

В настоящее   время известно   около  5 миллионов   лекарств   и  ксентобиотиков,  с  которыми    имеет   контакт   человек, но лишь  1600 из них изучены  в опытах на беременных  животных.  Среди  250 веществ, изученных на животных, 55% оказались тератогенными, а 30% тератогенных  для  животных   соединений    идентифицированы     как  тератогенные   для человека  (Шепард  Т., 1986).  В США  75—90% женщин   во время  беременности принимают  лекарства.   В среднем  они  используют  4 препарата, не считая  витаминов  и железа, 4% беременных   принимают   10 и более  витаминов   и железа, а 4% беременных   — 10 и более  лекарств   (Берман   Р.Е., Клигман   P.M., 1991). В России, по данным  Ю.Б.Белоусова   (1991), в течение  родов 30% плодов  получают от матери  6 лекарств  и более.  В то же время  риск  побочных  эффектов  лекарств  на плод у человека  оценить  достаточно  трудно, ибо  при  этом  надо учитывать болезни  матери, как распознанные, так и нераспознанные, осложнения течения  беременности, питание  беременной   и существующие   у нее гиповитаминозы, генотип, возраст  матери  и отца, их профессиональные    вредности, частоту спонтанных  пороков, экологическую   ситуацию  и, вероятно, какие-то  неизвестные  факторы.
Взвешивание   опасности  болезни  и лекарства, по поводу которой  его назначают, — обязательное   условие  лекарственной   терапии  во время  беременности, особенно  в первые  два ее месяца.  Например, тератогенный   эффект  салицилатов у человека  не установлен, хотя у животных  выявлен  (пороки  развития  скелета, полидактилия).    В то же время лихорадка  у матери  (по поводу которой  ча- ще и назначают  аспирин)   с температурой  тела выше  39,0°С в течение  1—3 дней между  18-м  и  30-м  днями   беременности    достоверно   повышает   вероятность рождения   ребенка   с  анэнцефалией,  мозговыми   грыжами, микрофтальмией. Перегревание   женщины   в сауне  в эти  же  сроки   беременности    также  может быть причиной   вышеупомянутых   пороков  развития.  В эксперименте   показано, что  повышение   на  2,5°С  в течение  часа  температуры   тела беременной крысы (на ранних  сроках)  уже может оказывать  повреждающий   эффект  на формирующийся  мозг крысенка.   Роль генотипа  в формировании   лекарственных   пороков развития   особенно   очевидно   проявлялась    в  талидомидовой    трагедии,  когда  грубые  пороки   сформировались    только  у детей  20% женщин, получавших   во время  беременности   препарат  в один и тот же период  времени, когда плод наиболее  чувствителен   к тератогенам.
Имеет  значение   и длительность   назначения   препарата, его доза.  Учет всех этих  обстоятельств    сложен.   Приводят   такой   пример:   если   порок   развития встречается  в естественной   популяции   с частотой  1:1 млн родившихся, то даже если  лекарство   увеличивает  риск  порока  в  1000 раз, то среди  детей, подвергшихся  пренатальному   действию  этого лекарства, частота данного  порока  будет 0,1%.  Например, фенитоин   (дифенин)   повышает  риск  развития   врожденных пороков  на 200-400%  (расщелины   губы и неба, пороки  сердца), но 85% детей, родившихся  от матерей, принимавших   дифенин   на ранних  сроках  беременности, не имеют  никаких  врожденных  пороков.
Различают  эмбриотоксическое, тератогенное   и специфическое    и неспецифическое   фармакологическое    действие  лекарств   и ксентобиотиков    (чужеродные химические   вещества  для человека)  на плод.
Эмбриотоксическое  действие ксенобиотиков    заключается в отрицательном влиянии   вещества  на зиготу  и бластоцист, находящийся   в просвете  маточных (фаллопиевых)   труб или в полости  матки.  Следствием  эмбриотоксичности    может быть прерывание   беременности, формирование   двойни, пороков  развития с нарушением   оси зародыша.
Тератогенное  действие — способность   нарушать  нормальное   развитие  эмбриона   и  вызывать   появление   различных   врожденных   пороков   и  аномалий. Из вышесказанного   ясно, что наиболее  опасные  сроки в этом плане  15—60-е дни внутриутробной   жизни.
Специфическое    и неспецифическое    фармакологическое  действие лекарств на  плод  используют   для   терапии    внутриутробного     пациента    (например, при  сердечных  аритмиях  у плода), но  оно  может  привести   и к осложнениям, развивающимся как у плода  (лекарственная   фетотоксичность),   так и проявляющимся  лишь  у новорожденного.
Из материала  таблицы  ясно,  что есть группа препаратов,  эмбриотоксическое, тератогенное  действие которых установлено  или имеются серьезные   основания  предполагать   их эмбриотоксичность    (класс  D):  андрогены, их производные (в том числе даназол, ретаболил  и др.) и антиандрогены, эстрогены, антиэстрогены, прогестагены, антитиреоидные   и пероральные   противодиабетические  препараты, пероральные    противозачаточные    средства   (принимаемые    во время  беременности), противоопухолевые   препараты, антиметаболиты, противоэпилептические    препараты  (особенно  дифенин), противомалярийные    медикаменты, D-пенициламин, пероральные   антикоагулянты   — антагонисты   витамина  К, ингаляционные    анестетики   (для  персонала   отделений), стрептомицин, тетрациклин, талидомид.   Эти  препараты   не  следует  назначать   беременным, если  нет  угрожающих   жизни   состояний   у матери,  по  поводу  которых и необходимо  их применять   (например, лимфогранулематоз    или другие опухолевые  болезни, эпилепсия   с рецидивирующими    судорогами  и др.).  Особо  следует  подчеркнуть,  что  широкое   применение    препаратов   половых   гормонов и прогестинов  в отечественном   акушерстве  — необоснованно   и возможно  лишь при доказанной   их недостаточности.   До настоящего   времени  нет достоверных статистических   доказательств   эффективности    гормональной    терапии   при  угрозе прерывания   беременности, прежде  всего потому, что число  абортов, обусловленных  эндокринными    заболеваниями, незначительно.    В то же время  есть группа препаратов  (класс  X), риск применения   которых  значительно   превышает их возможный  положительный   эффект  для беременной;   к ним относят  талидамид, диэтилстильбэстрол,  ретиноевую   кислоту,  избыточные   дозы  витамина А, триметоприм.
Во вторую  группу входят  лекарственные   средства,  сведения  об эмбриотоксическом эффекте которых противоречивы  (класс  С): кортикостероиды, транквилизаторы,  антидепрессанты,  нейролептики,  гормоны    щитовидной    железы, противорвотные     препараты,  противотуберкулезные     и   антивоспалительные средства  (салицилаты), сульфаниламиды, барбитураты, мочегонные, антигистаминные.   Эти препараты  не следует широко  прописывать   беременным   в максимальных  дозах и по возможности   назначать  недлительными   курсами, в первые же два месяца  беременности   их надо избегать.  С середины  80-х годов в Англии  широкое  распространение    в лечении  гестозов  получила  ацетилсалициловая кислота  (аспирин), назначаемая   в дозе  1—2 мг/кг/сут.   В этой дозе аспирин, тормозя   синтез  тромбоксана   А2,  не  изменяет   синтез  простациклина    и других сосудорасширяющих    и тормозящих   агрегацию  тромбоцитов   простагландинов,  что приводит к улучшению реологических свойств крови, кровотока в плаценте,  резко  уменьшает выраженность  маточно-плацентарной  недостаточности, гипоксии плода. Аспирин дают длительно — несколько месяцев, при этом без каких-либо осложнений у  плода.  Однако  аспирин  надо отменить за 2  нед. до родов. Противопоказано лечение ацетилсалициловой кислотой женщинам  с геморрагическими   диатезами, в частности  с наследственными   тромбоцитопатиями.
У матерей   с  наследственными    тромбоцитопатиями     (приблизительно     5% всех женщин)   возможна  кровоточивость   разной  степени  выраженности, кото рую они  могут передать  ребенку, не только  при лечении  аспирином, но и под влиянием   одновременно   назначенных   нескольких  тромбоцитарных   ингибиторов.
Лекарственная   фетотоксичность может вызывать различные   патологические   синдромы   у новорожденных.
• Геморрагической болезни новорожденных способствуют назначаемые  матери   незадолго    перед   родами    противосудорожные     средства   (суксилеп и др.), салицилаты, непрямые  антикоагулянты, карбенициллин, антидиабетические   производные    сульфанилтиомочевины,  гипотиазид,  фуросемид.
• Гипербилирубинемию  могут  обусловливать   назначавшиеся    в  последние сроки  беременности   сульфаниламиды, левомицетин, барбитураты, амидопирин, фенацетин, антипирин, ПАСК, новобиоцин, глюкокортикоидные гормоны.
• Асфиксию  при рождении,  задержку  появления первого   вдоха  вызывают наркотические   средства, общие  анестетики.
• Набухание  слизистой носа и отсюда  непроходимость    носовых  ходов у новорожденных   могут  спровоцировать    гипотензивные    препараты, принимавшиеся  матерью  незадолго  до родов  (резерпин   и др.).  Эти же препараты могут привести  к брадикардии   плода, паралитической    непроходимости кишечника.
• Низкую  массу тела при рождении может  вызывать  курс назначавшихся матери  перед  родами  левомицетина   (кроме  того, «серый  синдром», вздутие живота, коллапс  и анемию), аминогликозидов    (наряду  с этим  и глухоту), бета-блокаторов.
• Синдрому дыхательных  расстройств  может  способствовать    использование этанола  для подавления   преждевременно    начавшихся   родов.
• Сердечную недостаточность  у новорожденного    может провоцировать    назначение   матери   во  время   беременности    салицилатов,  индометацина, ибо они, тормозя  синтез  простагландинов, вызывают  спазм  артериального протока  плода.
Автор: Шабалов Н.П.