Теперь вы можете записаться к врачу, в клинику или диагностический центр с реальными отзывами, прямо у нас на сайте.
Записаться к врачу Записаться в клинику Записаться на диагностику

Нейромедиация и поддержание толерантности к этанолу


Прежде всего следует отметить, что центральные механизмы толерантности многолики и затрагивают различные клеточные (локальные) и системные процессы.
К последним, безусловно, в первую очередь относятся механизмы обучения и памяти. Так, исследования формирования условных ответов, связанных с введением алкоголя, показало, что некоторые формы толерантности зависят от обучения. Например, животные могли формировать толерантность только в окружающей среде, где алкоголь вводили изначально, но не в абсолютно новой обстановке. В других исследованиях развитие толерантности изучали, вводя алкоголь в виде части жидкой диеты или посредством ингаляции. Результаты показали, что такие факторы, как доза, продолжительность, частота введений, весьма важны для определения характеристик толерантности к этанолу [Goudie, Demellweek, 1986].
Традиционно для изучения толерантности выделяют механизмы, связанные с обменом нейромедиаторов, рецепторами и системой вторичных посредников. Так, показано, что серотонин и норадреналин играют модулирующую роль в развитии толерантности к алкоголю [Gordis, 1990]. В опытах с разрушением проводящих путей норадреналина и серотонина в мозге крыс отмечали, что в этом случае не развивается толерантность к гипнотическому эффекту этанола. У мышей роль норадреналина в развитии толерантности зависит от его взаимодействия с бета-адренорецепторами, связанными с аденилатциклазой. В экспериментах с химической деструкцией норадренергических проводящих путей мозга форсколин, активатор аденилатциклазы, при ежедневном введении поддерживал толерантность к снотворному эффекту этанола. Предполагают, что норадреналин и бета-адренорецепторы мозга (стимуляция которых в присутствии этанола приводит к повышению уровня внутриклеточного цАМФ) имеют существенное значение для формирования и поддержания толерантности, причем конкретным механизмом при этом является активация системы вторичных посредников.
Определенные типы кальциевых каналов также участвуют в поддержании толерантности к этанолу. Введение блокатора кальциевых каналов нифедипина крысам с хронической алкогольной интоксикацией задерживало развитие толерантности к этанолу [Wu et аl., 1987]. В культуре нервных клеток, добавление цАМФ приводило к синтезу одного типа кальциевых каналов, известного как дигидроперидин-чувствительных. С другой стороны, показано, что блокаторы кальциевых каналов угнетают именно этот тип канальной активности. Следовательно, вызванные цАМФ изменения в активности кальциевых каналов также важны для понимания механизмов толерантности при длительном употреблении алкоголя.
Среди многих известных нейропептидов особое значение имеет аргинин-вазопрессин (АВП), который участвует в развитии и поддержании толерантности к этанолу [Hoffman, 1987]. АВП синтезируется в нейрогипофизе (задней доле гипофиза), тесно связанном с мозгом проводящей системой нейропептидов и автономной системой кровообращения. У мышей, толерантных к гипотермическому и снотворному эффектам этанола, АВП и его аналоги длительно поддерживали состояние толерантности. АВП поддерживал также толерантность в опытах с использованием толерантности в качестве обучающего фактора. Эти данные предполагают, что АВП относится к факторам, поддерживающим толерантность, зависимую и независимую от влияния окружающей среды [Gordis, 1990].
Предполагают, что поддержание толерантности вазопрессином обусловлено взаимодействием со специфическими рецепторами в мозге [Hoffman, 1987]. Действительно, рецепторы к АВП идентифицированы в гиппокампе и других областях мозга, связанных с обучением и памятью. Обнаружен подтип рецепторов АВП, названных Vl-рецепторы, через которые осуществляется поддержание состояния толерантности [Szabo et аl., 1988]. Эти данные были получены с использованием агентов, специфически связывающихся с Vl-рецепторами АВП. Антагонисты Vl-рецепторов значительно уменьшали способность АВП поддерживать толерантность, в то время как их агонисты, напротив, проявляли даже более сильный эффект в поддержании толерантности, чем сам АВП. Другой подтип рецепторов АВП- V2-рецепторы, по-видимому, не принимают участия в поддержании состояния толерантности. Эти данные подтверждают гипотезу, что эндогенный вазопрессин, действуя на V1-рецепторы в мозге, участвует в формировании и поддержании толерантности к алкоголю. Более того, факт, что химические вещества изменяют взаимодействие вазопрессина с Vl-рецепторами, открывает возможность их использования в качестве лечебных средств с целью модификации толерантности к алкоголю у больных алкоголизмом.

[NEXT_PAGE]

В других исследованиях показано участие ГАМК-ергической нейро-медиаторной системы в механизмах развития толерантности к этанолу [Suzdak, Раиl, 1987]. В нейрональных мембранах, полученных от животных с толерантностью к снотворному эффекту этанола, острый стимулирующий эффект этанола на ток ионов хлора значительно уменьшался или вообще отсутствовал. Сходным образом, многие другие биохимические системы принимают участие в развитии устойчивости к алкоголю при его длительном применении. Например, если острые эффекты этанола на NМDА-рецепторы в основном тормозящие, хроническое введение алкоголя, напротив, увеличивает величину ответов, опосредованных рецепторами NMDA. Во-видимому, это является результатом адаптивных перестроек в рецепторе, поскольку повышенная чувствительность NМDА-рецепторов регистрируется и при введении его агонистов. Не исключено, что подобная регуляция функционирования рецепторов осуществляется несколькими механизмами, включая пролиферацию участков связывания или ионных каналов [Gordis, 1990].
Этанол при хроническом введении может влиять на феномен длительной постсинаптической потенциации, опосредованной рецепторами NMDA, то есть при этом вовлекаются механизмы формирования следов памяти. Ранее мы останавливались на том, что длительная потенциация осуществляется через активируемый NМDА-рецепторами кальциевый ток. Хроническая алкоголизация крыс подавляла длительную потенциацию. Показано, что эффект угнетения длительной потенциации обратим при отмене этанола. Можно провести параллель между указанным явлением и нарушениями памяти, а также ее частичного восстановления в период ремиссии у больных хроническим алкоголизмом.
На нейрональных мембранах мозга крыс, длительно потреблявших этанол, продемонстрировано отсутствие флуидизирующего эффекта этанола [Harris et al., 1984]. Авторы полагают, что хроническая алкогольная интоксикация повышает жесткость плазматических мембран нервных клеток, что является адаптационным процессом и в конечном итоге обеспечивает мембранную толерантность к этанолу. Чтобы охарактеризовать мембранную толерантность, были выполнены разнообразные биохимические исследования на органах, полученных от животных, длительное время потреблявших алкоголь. Эти исследования показали, что в формировании мембранной толерантности участвуют механизмы развития устойчивости липидов к дезорганизующим эффектам этанола, уменьшения разделения гидрофобных молекул в мембране и устойчивости мембранных липидов к гидролизу экзогенной фосфолипазой А2
В изолированных мембранах мозга крыс, хронически потреблявших этанол, также показаны специфические изменения фосфолипидов мембран, которые отвечают за структурные модификации в липидном бислое [Nie et al., 1989]. В поисках фосфолипидов, участвующих в формировании и поддержании мембранной толерантности, Hoek и Taraschi (1988) нашли, что в мембранах печени в этот процесс вовлекается фосфатидилинозитол, в то время как в мембранах мозга за этот процесс отвечает фосфатидилсерин.
В дополнение к исследованиям различий между фосфолипидами, которые обеспечивают мембранную толерантность, был выполнен ряд работ по поиску клеточных тригерных механизмов, которые контролируют адаптацию к этанолу. Так, на препаратах мембран печени продемонстрировано, что активация алкоголем связанного с мембраной фермента фосфолипазы С действует на специфические мембранные фосфолипиды, запуская каскад молекулярных событий, которые инициируют процесс адаптации [Hoek, Taraschi, 1988].
Различные изменения в мембранных фосфолипидах, отмеченные после длительного употребления алкоголя, представляют большой интерес для исследователей, поскольку считается, что фосфолипиды участвуют в обеспечении нормального функционирования клеток. Фосфолипиды служат как бы резервуарами для вторичных посредников, таких как инозитол, трифосфат и диацилтриглицерин, а также предшественников гормонов, в частности арахидоновой кислоты. Более того, цельность фосфолипидов важна для нормального функционирования мембранных белков [Majerus et al., 1986].
Таким образом, толерантность к эффектам этанола формируют различные нейрональные механизмы, такие как вазопрессин и аденилатциклазная система, нейромедиаторы Г АМК и NMDA, изменение свойств липидного бислоя и регуляторных белков плазматической мембраны.
Автор: Шабанов П.Д.

Было полезно? 0



Теперь вы можете записаться к врачу, в клинику или диагностический центр онлайн, прямо у нас на сайте.
Специалисты со всей России с отзывами реальных людей. Отзывы публикуются только от людей, побывавших на приеме!
Записаться к врачу Записаться в клинику Записаться на диагностику

Добавить комментарий
Оставить комментарий
Кликните на изображение чтобы обновить код, если он неразборчив