Теперь вы можете записаться к врачу, в клинику или диагностический центр с реальными отзывами, прямо у нас на сайте.
Записаться к врачу Записаться в клинику Записаться на диагностику

Глутамат, рецепторы NMDA и кальциевые каналы


Доказано, что острые эффекты этанола могут быть опосредованы кроме ГАМК другой нейромедиаторной системой, в частности, системой глутаминовой кислоты, или глутамата, и рецепторами N-метил-D-аспартата (NMDA).
Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором в нервной системе млекопитающих [Watkins, Olverman, 1987; Беспалов А. Ю., 3вартау Э. Э., 2000] . Алкоголь изменяет активность глутаматергической системы мозга. Данные о том, что этанол тормозит активность глутамата (торможение возбуждения), находятся в соответствии с результатами экспериментов, что этанол потенцирует активность ГАМК (усиление торможения). Глутамат осуществляет свое возбуждающее действие по крайней мере через три типа рецепторов, описываемых как каинатные, квисквалатные и NMDA по типу миметического действия возбуждающих рецепторы агонистов [Watkins, Olverman, 1987]; При этом обнаружено, что алкоголь осуществляет свои эффекты на глутаматергическую передачу, в основном, через NМDА-рецепторы.
К настоящему времени NМDА-рецептор хорошо исследован. Помимо участия в эффектах этанола, NМDА-рецепторы вовлекаются в механизмы формирования следов памяти, по-видимому, участвуя в процессах длительной постсинаптической потенциации синапсов. Длительная потенциация приводит к таким нейрохимическим и функциональным изменениям нервных клеток, что после краткой интенсивной стимуляции проводящих путей увеличенные синаптические потенциалы могут сохраняться длительное время (недели, месяцы) без поддерживающей активации синаптической передачи [Lynch, Baudry, 1984]. При этом показано, что малые и средние дозы алкоголя нарушают процессы обучения и памяти с вовлечением механизма длительной потенциации, опосредованного NМDА-рецепторами. Кроме того, активация NMDA-peцепторов, по-видимому, играет важную роль в развитии гипоксии мозга и появлении эпилептиформной активности. Последний факт, а также понимание действия этанола на NМDА-рецепторы, могут удовлетворительно объяснить возможность возникновения судорожной активности в период отмены этанола при алкогольном абстинентном синдроме. NМDА-рецепторы участвуют в процессе созревания и развития нервных клеток. Не исключено, что с изменениями в функционировании системы глутамат-NМDА связаны нарушения деятельности центральной нервной системы при алкогольном синдроме плода [Gordis, 1990].
Ряд работ посвящен изучению строения рецептора NMDA. Так, было найдено, что рецептор NMDA связан с кальциевым каналом и его возбуждение повышает проницаемость клеточной мембраны для ионов кальция. Кроме того, психостимулятор фенциклидин избирательно блокировал эффекты NMDA, а тормозный нейромедиатор глицин, напротив, повышал его активность. Таким образом, NМDА-рецептор функционально связан с кальциевым каналом и участками узнавания для глицина и фенциклидина, проявляющими антагонистические свойства.
Остановимся на некоторых эффектах этанола на рецепторы NMDA. В электрофизиологических исследованиях на культуре нервных клеток гиппокампа было обнаружено действие даже очень низких доз алкоголя на ионные токи, опосредуемые NМDА-рецепторами. Во-первых, этанол вызывал зависимое от дозы уменьшение ионных токов. Во-вторых, при изучении активности различных алкоголей (метанол, этанол, бутанол, изопентанол), была подмечена важная закономерность, что степень уменьшения ионных токов, связанных с NМDА-рецептором, коррелирует с выраженностью интоксикационных эффектов, ими обусловленных. Эти данные предполагают, что торможение активности NМDА-рецепторов этанолом может частично объяснить нарушение когнитивных процессов при алкогольной интоксикации.
На первичной культуре клеток мозжечка было найдено что NMDA зависимо от дозы стимулирует захват кальция и что этанол значительно угнетает стимулируемый NMDA захват кальция. Более того, в срезах гиппокампа алкоголь блокирует длительную потенциацию, вызванную кальцием. Эти эксперименты дополнительно подтверждают, что длительная постсинаптическая потенциация может быть опосредована входом кальция ч¬рез NМDА-рецептор.
Как подчеркивалось выше, действие этанола на нейромедиаторные системы может быть связано с его эффектами на ферменты, участвующие в образовании вторичных посредников. Например, алкоголь может взаимодействовать с циклическим гуанозинмонофосфатом (цГМФ) на NМDА-рецепторе. Циклический ГМФ вовлекается в регуляцию клеточного метаболизма и NMDA (или глутамат) стимулирует его образование. Этанол, по-видимому, блокирует опосредованное NMDA образование цГМФ [Hoffman et al., 1989]. В более ранних исследованиях было показано, что этанол в дозах, вызывающих интоксикацию, снижает уровень цГМФ и что этот эффект наиболее выражен в мозжечке. Эти данные также подтверждают, что алкоголь влияет на опосредованную системой NMDA регуляцию образования вторичных посредников, в частности цГМФ.
Другим предполагаемым механизмом действия этанола является то, что он блокирует способность глицина повышать активность цГМФ, опосредованную NМDА-рецепторами [Hoffman et al., 1989]. Это допущение весьма вероятно, поскольку биохимическими и электрофизиологическими исследованиями показано, что глицин может выполнять роль ко-агониста NМDА-рецептора. Эти результаты предполагают, что совместная активация глицинового и NМDА-рецепторов может повышать чувствительность к этанолу. Хотя повышение уровня внутриклеточного кальция (которое теоретически может быть опосредовано активностью NМDА-рецептора) чаще всего рассматривают как модуляцию активности комплекса рецептор ГАМК/хлорный канал, в настоящее время до конца остается неясным, какие конкретные механизмы лежат в основе действия этанола на системы ГАМК и глутамата и каково при этом их взаимодействие [Hoffman et al., 1989].
Автор: Шабанов П.Д.

Было полезно? 0



Теперь вы можете записаться к врачу, в клинику или диагностический центр онлайн, прямо у нас на сайте.
Специалисты со всей России с отзывами реальных людей. Отзывы публикуются только от людей, побывавших на приеме!
Записаться к врачу Записаться в клинику Записаться на диагностику

Добавить комментарий
Оставить комментарий
Кликните на изображение чтобы обновить код, если он неразборчив