Теперь вы можете записаться к врачу, в клинику или диагностический центр с реальными отзывами, прямо у нас на сайте.
Записаться к врачу Записаться в клинику Записаться на диагностику

Взаимодействие этанола с комплексом рецептор ГАМК/Хлорный канал


В последние годы значительное внимание в механизмах действия этанола на центральную нервную систему уделяют гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК), являющейся главным тормозным медиатором в мозге, и ГАМК-ергической системе.
Активность ГАМК-ергической системы исследована во многих структурах мозга, чувствительных к действию этанола, в частности, в коре, полосатом теле, гиппокампе, мозжечке. Предполагают, что некоторые биохимические и поведенческие эффекты этанола обусловлены повышением активности тормозящей системы ГАМК. Ряд работ демонстрирует, что этанол влияет на способность ГАМК связываться со специфическими рецепторами и изменяет метаболизм медиатора, повышая синаптическую передачу нервного импульса в ГАМК-ергических нейронах. Электрофизиологические методы исследования при этом либо не доказывают эффектов алкоголя на систему ГАМК [Siggins et al., 1987], либо констатируют их наличие [Nestoros, 1980]. В дополнение к этому найдено, что как малые, так и большие дозы этанола не изменяют скорость обмена и количества ГАМК в разных областях мозга, богатых ГАМК, например черной субстанции, в сравнении с контрольными областями, предполагая, что этанол не меняет доступности ГАМК в пресинаптических нервных терминалях.
Возникает закономерный вопрос, каким образом все же этанол влияет на передачу нервного импульса в ГАМК-ергических нейронах? Рецептор ГАМК представляет сложный белок, имеющий участки узнавания для ГАМК, барбитуратов и бензодиазепинов (транквилизаторов), которые воспроизводят многие эффекты этанола. Поэтому рецептор ГАМК часто называют ГАМК-бензодиазепиновым рецептором [Squires, 1988]. Установлено, что один из подтипов рецепторов ГАМК, ГАМКА-рецептор, связан с открытием каналов для ионов хлора [Olsen, 1982]. Электрофизиологическими и биохимическими исследованиями доказано, что этанол влияет на комплекс рецептор ГАМКА/хлорный канал, вызывая значительное повышение входа отрицательно заряженного иона хлора вовнутрь клетки. Однако не во всех исследованиях наблюдали повышенный вход хлора при активации ГАМК-рецепторного комплекса этанолом. На культуре изолированных клеток показана строгая корреляция между эффектами этанола, вводимого в разных концентрациях и, следовательно, вызывающего различную степень повреждения клеток, и его способностью повышать активируемый ГАМК вход хлора в клетку [Suzdak et al., 1988]. Эти исследования доказывают, что эффекты этанола опосредованы рецепторной системой ГАМК.
Действие этанола в низких концентрациях, по-видимому, обусловлено потенцированием эффектов связанного с ГАМК входа хлора. Ряд исследователей [Suzdak et al., 1988], но не все нашли, что в высоких концентрациях этанол прямо активирует хлорный канал. Полагают, что эффекты этанола связаны с изменением липидно-белковой окружающей среды комплекса рецептор ГАМК/хлорный канал. Не исключено, что аналогичным образом этанол может влиять на передачу нервного импульса в нейронах, медиатором в которых является глицин (так же как ГАМК тормозящий нейромедиатор), при этом активируется хлорный канал, опосредованный глицином.
Одним из способов доказательства специфичности процесса входа хлора в клетку в результате воздействия алкоголя является поиск специфических блокаторов данного процесса. За последние несколько лет опубликованы результаты исследований с препаратом Ro15-4513, парциальным обратимым агонистом ГАМК-бензодиазепинового рецептора, который относительно специфически блокирует биохимические и поведенческие эффекты этанола. В отличие от антагонистов, обратимые агонисты не просто обращают эффекты фармакологического агента, но и оказывают противоположное агенту действие. Например, Ro154513 и аналоги не просто блокируют эффекты бензодиазепиновых анксиолитиков типа хлордиазепоксида (валиума), но и вызывают чувство тревоги и состояние стресса, если вводятся без других, сопутствующих препаратов. Ro15-4513 и другой обратимый агонист, FG7142, блокируют активируемый ГАМК вход хлора на препаратах изолированных мембран мозга мыши. В других электрофизиологических экспериментах Ro15-4513 и FG7142 устраняли депрессивные эффекты этанола на мозжечок, контролирующий функцию равновесия и движения. Таким образом, данные препараты могут быть использованы для выяснения механизмов действия алкоголя, хотя они полностью не устраняют всех эффектов острого введения этанола.

[NEXT_PAGE]

Алкоголь также потенцирует некоторые поведенческие эффекты ГАМК. С целью выяснения, блокируют ли антагонисты ГАМК поведенческие эффекты этанола, исследователи использовали различные модели на животных, оценивая функции, которые изменяются при введении этанола, в частности, чувство тревоги, регуляцию температуры, двигательной координации и седации. Так, КооЬ et al. (1988), используя изучение влияния этанола на артериальное давление у животных, показали, что изопропилбициклофосфат в низких дозах блокирует анксиолитическое действие алкоголя. Эта же группа исследователей сообщила, что Ro15-4513 также устраняет анксиолитические свойства этанола и уменьшает вызванную им интоксикацию. Кроме того, аналогичные результаты получены в исследованиях специфичности в поведенческих эффектах этанола на ГАМК-бензодиазепиновый рецептор. Так, в этих опытах Ro15-4513 уменьшал анксиолитическое действие и исследовательскую активность, но не влиял на двигательное возбуждение, обусловленное введением этанола. К сожалению, эти данные не подтвердились в клинических исследованиях, Б которых Ro15-4513 повышал чувство тревоги и судорожную активность мозга [Lister, Nutt, 1988].
Существует гипотеза, что рецепторная система ГАМК реагирует неодинаково на эффекты этанола у животных, генетически отличающихся друг от друга поведенческими реакциями на его введение. Так, были выведены две генетические линии мышей, резистентных и чувствительных к действию бензодиазепинов, в частности диазепаму [Gallaher et al., 1987]: Диазепам-чувствительные мыши реагировали на введение этанола более сильно и ярко в тестах на двигательную координацию и им требовалось больше времени для восстановления после алкогольной интоксикации, чем диазепам-резистентным животным. Другие генетические линии животных отличались предпочтением к алкоголю. Предпочитающие алкоголь крысы добровольно потребляли раствор этанола, у них развивалась толерантность и физическая зависимость, причем они потребляли этанол независимо от состава и калорийности питьевой диеты, ее вкуса или запаха. Их противоположностью являются крысы, отвергающие этанол и предпочитающие воду. Ro15-4513 уменьшал потребление этанола, но не пищи у предпочитающих и отвергающих этанол крыс, то есть в обеих группах животных. Учитывая этот факт, авторы допускают, что, помимо ГАМК, в подкрепляющих эффектах этанола принимает участие система серотонина. Интересные данные получены на мышах, отличающихся продолжительностью сна после введения алкоголя. Оказалось, что длительноспящие мыши более чувствительны к действию этанола, чем короткоспящие животные [СгаЬЬе, 1989]. Более того, длительноспящие мыши были также более чувствительны к введению различных ГАМК-ергических препаратов. Авторы объясняют различия в реакциях длительно- и короткоспящих животных на этанол и ГАМК-ергические средства молекулярными и конформационными отличиями в ГАМК-бензодиазепиновом рецепторе.
Таким образом, многие биохимические, поведенческие и генетические исследования доказывают взаимодействие между этанолом и рецептором ГАМК. Различия в результатах экспериментов по влиянию алкоголя на опосредованное ГАМК перемещение иона хлора могут быть объяснены недостаточностью изученности молекулярных механизмов, лежащих в основе активации, модуляции и регуляции ионных каналов. Кроме того, как справедливо указывает ряд исследователей, эффекты этанола и других веществ на рецептор ГАМК могут зависеть от состояния нервных клеток, времени тестирования, сезона и других условий исследований. Тем не менее в этой области за последние 20-25 лет отмечается значительный прогресс, дозволяющий объяснять эффекты этанола не механистически, а используя современные данные биохимии и молекулярной генетики.
Автор: Шабанов П.Д.

Было полезно? 0



Теперь вы можете записаться к врачу, в клинику или диагностический центр онлайн, прямо у нас на сайте.
Специалисты со всей России с отзывами реальных людей. Отзывы публикуются только от людей, побывавших на приеме!
Записаться к врачу Записаться в клинику Записаться на диагностику

Добавить комментарий
Оставить комментарий
Кликните на изображение чтобы обновить код, если он неразборчив